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Un equipo de investigadores del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) dirigidos por el Dr. Joan Seoane ha logrado identificar una proteína, la USP15, que podría dar lugar al desarrollo de nuevos tratamientos contra el glioblastoma, el tumor cerebral más frecuente y uno de los más agresivos. El trabajo se publica en Nature Medicine.

USP15 promueve la progresión tumoral a través de la activación del TGFβ, un potente inmunosupresor que, además de permitir que el tumor escape al sistema inmune del huésped, genera vasos sanguíneos que promueven la invasión tumoral.

El equipo del Dr. Seoane ha observado que el enzima USP15 induce la reacción en cadena mediada por TGFβ. En algunos tumores, el eje USP15-TGFβ se encuentra desregulado debido a la amplificación del gen USP15, induciendo la activación aberrante de la vía del TGFβ. USP15 actúa regulando la actividad TGFβ como lo haría un termostato con la temperatura. Si la actividad TGFβ es alta, la reduce; si es baja, la incrementa.

La estabilidad de las proteínas se regula mediante la eliminación o agregación de ubiqüitinas, unas pequeñas proteínas que marcan las moléculas que tienen que ser eliminadas. Este proceso está finamente regulado por enzimas deubiqüitinantes (DUBs) como USP15, que establecen el nivel correcto de una proteína en unas condiciones fisiológicas determinadas. De este modo y de manera orquestada, USP15 controla y regula la estabilidad del receptor TGFβ y por tanto la actividad de la vía.

El problema llega cuando en algunos tumores el gen de USP15 se encuentra amplificado debido a mutaciones génicas y la enzima se produce en grandes cantidades. El termostato se destruye y actúa como si siempre detectara ‘frío’, lo que induce la hiperactivación de la vía del TGFβ. Este hecho no sólo se da en glioblastoma, sino que se ha observado también el mismo fenómeno en otros tipos de cáncer, como el de mama o el de ovario.

Una 'buena' diana terapéutica

El Dr. Joan Seoane, responsable de este hallazgo, explica que “al inhibir USP15 en un modelo real de glioblastoma humano, la actividad TGFβ disminuye y el tumor no se desarrolla. USP15 regula la progresión tumoral y es crítico en el desarrollo del cáncer”.

A veces se hallan moléculas de gran relevancia en cáncer pero que no son farmacológicamente accesibles ya que, aunque responsables de la formación del tumor, no se pueden inhibir por sus características bioquímicas. “Los enzimas en general y los deubiqüitinantes (DUBS) en concreto incluyendo a USP15, pueden ser fácilmente desactivados farmacológicamente lo que convierte a USP15 en una buena diana terapéutica”, señala Seoane, quien añade: “Nuestros resultados, generados gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), abren un nuevo abanico de posibilidades para la mejora del tratamiento de los pacientes con cáncer”.