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PUBLICADO EN 'NATURE COMMUNICATIONS'

Demuestran que la inhibición de Myc resulta eficaz frente al tumor cerebral más agresivo

JANO.es · 18 agosto 2014

Investigadores del VHIO validan el uso de esta proteína en muestras del cáncer de cerebro humano más frecuente, y confirman que su inhibición impide que las células tumorales se dividan y proliferen de manera eficiente.

Una investigación liderada por el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) ha logrado los resultados preclínicos más completos, a día de hoy, que validan la inhibición de Myc como estrategia terapéutica en glioma. Este trabajo, publicado en Nature Communications y liderado por la Dra. Laura Soucek, investigadora principal del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales en Ratón del VHIO, no sólo supone un nuevo enfoque terapéutico para un cáncer de mal pronóstico, como es el glioma, sino que también aporta novedades sobre la biología de Myc que pueden repercutir en su impacto terapéutico. Por primera vez, se han validado los resultados conseguidos con Omomyc en muestras de tumores humanos y se ha confirmado que la inhibición de Myc es eficaz contra el tumor una vez formado, además de actuar específicamente contra sus células progenitoras, impidiendo que éstas se dividan y proliferen.

Este mismo grupo de investigadores consiguió eliminar tumores pulmonares en ratones transgénicos gracias a la misma estrategia, en un estudio cuyos resultados se publicaron el año pasado. Esta estrategia consiste en expresar Omomyc, un inhibidor de Myc diseñado por la Dra. Soucek, en modelos de ratón en forma de transgén. Confirmaron, además, que no aparecían efectos secundarios tras administrar tratamientos repetidos y a largo plazo y, lo más importante, demostraron que no aparecía resistencia, una de las grandes preocupaciones en los tratamientos antitumorales. Estos resultados constatan que la inhibición de Myc es una estrategia terapéutica sólida y efectiva para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer.

El grupo de la Dra. Soucek siguió trabajando en dos líneas: por un lado, la sustitución de la actual terapia basada en la expresión de un gen, con la que trabajan a nivel experimental, por el desarrollo de un fármaco administrable basado en Omomyc. Por otro, la confirmación definitiva de la eficacia de la inhibición de Myc en distintos tumores (más allá de los modelos transgénicos, se ha confirmado también en tumores humanos mediante una herramienta que permite transferir células cancerosas humanas a ratones inmunodeprimidos).

“Tras los primeros y prometedores resultados, la gran preocupación del equipo era cómo estos hallazgos podían hacerse extensivos a los tumores humanos”, explica La Dra. Soucek. “Queríamos saber cómo podían ser aplicados a otros tejidos y a otros tipos de tumores más agresivos y sin tratamientos efectivos, en los que realmente una solución como Omomyc pueda ser determinante. Y también queríamos ir más allá: ¿se podría obtener alguna información sobre el mecanismo de acción de Omomyc en células tumorales? Ahora ya sólo nos queda seguir trabajando en la búsqueda de una forma para su administración farmacológica, y hay buenas perspectivas”, añade.

Terapia válida para el tumor cerebral más frecuente y agresivo

Después de 4 años de trabajo, la inhibición preclínica de Myc se ha validado también como estrategia terapéutica contra el astrocitoma, un tipo de glioma, en modelos de ratón 'in vivo' y en las células progenitoras de estos tumores 'in vitro'. En estos animales, el tratamiento con el transgén Omomyc reduce drásticamente los tumores y mejora los síntomas asociados hasta que el ratón se recupera. Los ratones tratados con Omomyc sobrevivieron, mientras que los ratones no tratados no lo hicieron. “Pero no nos hemos quedado ahí”, continúa la Dra. Soucek. “Aplicamos la terapia con Omomyc tanto en líneas celulares de glioblastoma humano como en xenoinjertos de tumores derivados de pacientes en ratones, a modo de 'avatar". El impacto terapéutico de Omomyc radica en su estructura, homóloga a la de Myc, que permite el bloqueo de la transcripción de los genes controlados por esta proteína. La inhibición de Myc provoca 'defectos' en las células tumorales y a menudo su muerte por inducción de aberraciones mitóticas, es decir, por imposibilidad de dividirse con normalidad.

“Sin duda”, asevera la Dra. Soucek, “nuestros resultados demuestran que la inhibición de Myc es eficaz tanto en los tumores de ratón como, de manera más destacable, en el glioma humano. Hemos ampliado el potencial terapéutico de Omomyc gracias a un enfoque clínico sin precedentes orientado al tumor primario más común y agresivo, que afecta al sistema nervioso central adulto, el glioblastoma, para el que existe una necesidad crítica de mejora de las terapias actuales, que son poco efectivas. Es la primera vez que hemos validado los resultados de Omomyc en muestras de tumores humanos y hemos confirmado que la inhibición de Myc es eficaz contra el tumor una vez formado, pero también actúa contra las células que inician el tumor e impiden que se divida, prolifere y se desarrolle de nuevo. Por ello la indicación en la que estamos pensando es tras la resección del tumor, cuando queremos asegurar que las células que queden no puedan volver a desarrollarlo."

Una ‘catástrofe’ celular como mecanismo terapéutico de la inhibición de Myc

La proteína Myc desempeña un papel importante en la regulación de la transcripción génica. Controla la expresión de hasta el 15% de los genes humanos y está implicada en procesos de proliferación, diferenciación celular y apoptosis (muerte celular programada, necesaria para la regeneración de los tejidos y la eliminación de células dañadas). Sin embargo, alteraciones en esta proteína provocan una proliferación celular descontrolada, lo que puede originar la aparición de cáncer en diferentes tejidos. De hecho, Myc se encuentra desregulada en los tumores de cérvix, mama, colon, pulmón, páncreas y estómago. Ahora, los tumores cerebrales se añaden a esta lista.

A nivel celular, se ha podido saber más acerca del mecanismo de acción. La inhibición de Myc reduce la proliferación y aumenta la muerte celular. “Hay que destacar que las células que tratábamos con Omomyc se volvían 'locas'. Su aspecto demostraba problemas en la proliferación celular, con divisiones aberrantes y células con muchos núcleos que luego morían por catástrofe mitótica, es decir, por la incapacidad de dividirse”, ilustra Soucek. Y concluye: "Si no dejamos actuar a Myc con normalidad, las células tumorales no pueden hacer divisiones eficientes. Myc no está desregulado en las células sanas, por lo que su inhibición no genera efectos secundarios relevantes ni limitantes de esta terapia. En conclusión, las nuevas posibilidades que nos ofrece la inhibición de Myc como estrategia terapéutica frente a los tumores cerebrales, abren un campo lleno de esperanza".

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