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PUBLICADO EN 'GENES AND DEVELOPMENT'

Descubren una alteración genética implicada en el 10% de los casos de leucemia linfoblástica aguda T

JANO.es · 22 septiembre 2017 00:45

Investitgadores del CNIO explican cómo los ratones en que ha sido inactivado específicamente un determinado gen, llamado 'capicúa', desarrollan inexorablemente este tipo de leucemia.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto, en ratones, una alteración genética que está directamente implicada en al menos el 10% de casos de uno de los cánceres más comunes en niños, la leucemia linfoblástica aguda de células T.

En el trabajo, publicado en Genes and Development, los científicos, liderados por los doctores Lucía Simón-Carrasco y Matthias Drosten, han explicado cómo los ratones en que ha sido inactivado específicamente un determinado gen, llamado 'capicúa', desarrollan inexorablemente este tipo de leucemia. Del mismo modo, han descubierto que en estos ratones en que 'capicúa' no funciona dejan de ser efectivos una clase de fármacos, los inhibidores de la proteína MEK (como el trametinib), ya en uso para tratar diversos tumores y en ensayo contra otros muchos.

La inmensa mayoría de los tumores se origina mediante mutaciones en varios genes, por lo que conocer a todos y cada uno de los actores genéticos implicados en el cáncer, incluso a aquellos que aparecen mutados en relativamente pocos tipos de cáncer, es fundamental de cara a acabar descubriendo los rasgos individuales de cada tumor y, por ende, desarrollar terapias personalizadas más efectivas.

"Por ello, identificar un gen que cumple un papel clave en el 10% de los casos de un tipo de cáncer, una frecuencia bastante alta, es muy relevante. Especialmente teniendo en cuenta que la inactivación de Capicúa es suficiente para desencadenar la aparición de tumores de LLA-T, al menos en el ratón", explica Drosten.

Una autopista del cáncer

Para llevar a cabo el trabajo, los investigadores del CNIO se fijaron en 'capicúa' mientras avanzaban en la descodificación de una de las autopistas de señales bioquímicas más importantes para la célula, la vía llamada RAS-MAPK. Científicos de todo el mundo estudian esta vía desde hace décadas para entender cómo se transmiten sus señales molécula a molécula y por qué si hay fallos a menudo aparece un cáncer.

"Se ha hallado que RAS-MAPK tiene un primer tramo bastante lineal, en que cada señal activa a la siguiente, pero en un cierto punto el tronco se ramifica y aparece un arbusto de señales. Se conocen ya más de un centenar de genes con un papel en esa etapa, y 'capicúa' es uno de ellos", añade Drosten.

El grupo del CNIO fijó su atención en este gen porque con frecuencia está mutado en distintos tipos de cáncer. Originalmente fue descubierto, y bautizado Capicúa, en su versión en la mosca de la fruta. El nombre alude al origen de la palabra en catalán, 'cap-i-cua' (cabeza y cola), ya que los embriones de la mosca que tienen el gen mutado presentan una cabeza directamente unida a la cola sin el resto del cuerpo. No obstante, la función de este gen en mamíferos, donde se llama habitualmente Cic, no se conoce bien.

En este sentido, Simón-Carrasco y sus colegas desarrollaron en el CNIO un modelo de ratón para estudiar qué ocurre si se inactiva Cic/Capicúa. El resultado "más llamativo" fue el desarrollo en los animales de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), siendo la primera vez que se describe cómo la inactivación de 'capicúa' en ratones adultos genera de manera inexorable la formación de tumores de LLA-T, una relación nunca antes sospechada.

Asimismo, y para comprobar la relevancia en personas de este resultado, los investigadores analizaron muestras de tumores LLA-T humanos y, efectivamente, hallaron que al menos en el 10% de ellas el gen 'capicúa' está mutado.

Dado que lo que genera leucemia linfoblástica aguda es la inactivación de 'capicúa', este gen actúa como un supresor tumoral. El patrón de mutaciones observado previamente en los cánceres en que 'capicúa' aparece mutado ya apuntaba a esta función, pero ésta es la primera vez que la hipótesis se confirma experimentalmente.

Inductor de resistencias

Otro de los hallazgos del trabajo puede tener además relevancia terapéutica a corto plazo. Y es que, los investigadores han descubierto que los tumores en que 'capicúa' está inactivado no responden a los fármacos que actúan sobre la vía RAS-MAPK.

"Viene a ser como un sistema de frenado: los fármacos actúan como el pedal del freno, pero éste no ejerce ningún efecto si las pastillas del freno ('capicúa') están estropeadas. "Son muchos los tumores que se tratan con fármacos contra la vía RAS-MAPK, así que si sabemos que Capicúa tiene que ver con su eficacia podremos saber qué enfermos es más probable que desarrollen resistencias a estos tratamientos", ha señalado Simón-Carrasco.

Finalmente, el estudio también aporta pistas sobre la relación entre Capicúa y la formación de tumores. Sucede que 'capicúa' reprime directamente al gen ETV4, que tiene potencial oncogénico y cuando 'capicúa' se inactiva, aumenta la expresión de ETV4.

De esta forma, cuando los investigadores eliminaron las funciones de Capicúa y ETV4 simultáneamente, observaron una inhibición casi completa de la formación de tumores de LLA-T. "Ésta es la primera evidencia directa disponible acerca del modo en el que la inactivación de Cic causa la formación de tumores. Una mejor comprensión de los sucesos moleculares desencadenados por la inactivación de 'capicúa' debería aportar abordajes terapéuticos más efectivos", han zanjado los investigadores.

 

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