PUBLICADO EN 'NATURE'

El uso de antitumorales podría contrarrestar la arterioesclerosis

JANO.es · 21 julio 2016

La señal que las células tumorales exhiben en sus superficies para protegerse de ser devoradas por el sistema inmunitario desempeña un papel importante en la acumulación de placa arterioresclerótica, según un estudio.

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Uidos, han descubierto que la señal que las células tumorales exhiben en sus superficies para protegerse de ser devoradas por el sistema inmunitario también desempeña un papel en la arterioesclerosis.

Un medicamento biológico capaz de bloquear esta señal está siendo evaluado en ensayos clínicos en pacientes con cáncer. El mismo agente, según vieron los investigadores, fue capaz de prevenir la acumulación de placa aterosclerótica en varios modelos de ratón de la enfermedad cardiovascular.

Si este logro se confirma en estudios en humanos, el fármaco podría emplearse para combatir las enfermedades cardiovasculares --causa de muerte número 1 del mundo-- y hacerlo dirigiéndose no a meros factores de riesgo como el colesterol alto o la presión arterial alta, sino a las lesiones que tienen la responsabilidad directa de la enfermedad cardiovascular: las placas ateroscleróticas.

"Parece que la enfermedad cardiaca puede ser impulsada por la incapacidad de nuestro sistema inmune de 'sacar la basura", subraya Nicholas Leeper, profesor asociado de Cirugía Vascular y de Medicina Cardiovascular y autor de este trabajo, que se detalla en un artículo publicado este martes en Nature.

La arterioesclerosis es causada por la deposición de sustancias grasas a lo largo de las paredes arteriales y, con los años, estas sustancias forman placas. Ahora se sabe que numerosas células muertas y moribundas se acumulan en las placas de ateroma, cuya inflamación las deja frágiles y vulnerables a la ruptura, la causa última de ataque cardiaco y accidente cerebrovascular.

A la patología contribuyen parte de una clase de células inmunes que llegan por primera vez al lugar con intenciones presumiblemente benignas. "Incluso un cuerpo perfectamente sano cambia más de 100.00 millones de células al día, todos los días -relata Leeper--. Uno de los varios trabajos realizados por las células inmunes llamadas macrófagos es ir y engullir las células muertas y moribundas, que de otro modo podrían comenzar a liberar sustancias que pueden promover la inflamación".

Una señal celular para no ser barrida por el sistema inmune

Muchas células en el cuerpo humano cuentan con una señal de "no me comas" en su superficie: una proteína llamada CD47, que dice al sistema inmunológico que una célula está viva y forma parte del tejido sano de una persona. Normalmente, a medida que una célula se aproxima a la muerte, sus proteínas de superficie CD47 comienzan a desaparecer, exponiendo la célula a servicio de eliminación de basura de los macrófagos.

Sin embargo, las placas ateroscleróticas se llenan de células muertas y moribundas que deberían haber sido eliminadas por los macrófagos, pero no ha sido así. De hecho, muchas de las células que se acumulan en estas lesiones son los macrófagos y otras células muertas vasculares que deberían haberse eliminado hace mucho tiempo.

"El hecho de que haya muchas células muriendo en una placa aterosclerótica, aunque se supone que esas células enfermas deben ser eliminadas con prontitud por los macrófagos, nos dio qué pensar", apunta el autor principal del trabajo, Yoko Kojima, investigador asociado de Ciencias de la Vida

En el nuevo estudio, Leeper, Kojima y sus colegas realizaron análisis genéticos de cientos de muestras de tejido coronario y de la arteria carótida humanas recogidas en Stanford y en el Instituto Karolinska, en Suecia. Los investigadores encontraron que CD47 es muy abundante en el tejido aterosclerótico en comparación con el tejido vascular normal, y se correlaciona con el riesgo de resultados clínicos adversos, como la apoplejía.

Gran parte de lo que ahora se conoce acerca de la función de CD47 se deriva de un trabajo pionero por Irving Weissman, profesor de Patología y de Biología del Desarrollo y director del Instituto de Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa y del Instituto Ludwig de Células Madre del Cáncer, en Estados Unidos.

Exceso de una proteína en las células tumorales

A finales de 1990 y principios de 2000, Weissman y sus colegas identificaron por primera que CD47 está expresada en exceso en las células tumorales, lo que les ayuda a evadir la destrucción por parte de los macrófagos. El grupo de Weissman llegó a demostrar que el bloqueo de CD47 con anticuerpos monoclonales que se unen y obstruyen la proteína en las células tumorales restaura la capacidad de los macrófagos de devorar esas células.

Ya se han puesto en marcha ensayos de seguridad clínica en fase-1 de anticuerpos de bloqueo de CD47 en pacientes con tumores sólidos y cánceres de la sangre. En una placa de laboratorio, los anticuerpos anti-CD47 inducen la liquidación de las células enfermas, moribundas y muertas del músculo liso y los macrófagos incubados en condiciones diseñadas para simular el entorno aterosclerótico.

Y en varios diferentes modelos de ratón de la aterosclerosis, el bloqueo de CD47 con anticuerpos anti-CD47 contrarrestó drásticamente la acumulación de placa arterial e hizo que fueran menos vulnerables a la ruptura. Muchos ratones incluso experimentaron regresión de sus placas, un fenómeno rara vez observado en modelos de ratón de la enfermedad cardiovascular.

En cuanto a los datos de otra investigación genética, los científicos descubrieron que el excedente de CD47 en las placas ateroscleróticas se correlaciona fuertemente con niveles elevados, en estas placas, de una sustancia promotora de inflamación conocida llamada TNF-alfa. Otros análisis mostraron que la actividad de TNF-alfa evita lo que sería una disminución progresiva de CD47 en las células que mueren, por lo que las células son menos susceptibles a ser comidas por los macrófagos, especialmente en un entorno de promoción de la arterioesclerosis.

"El problema podría ser un bucle sin fin -señala Leeper-- en el que el TNF-alfa impulsado por la sobreexpresión de CD47 evite que los macrófagos eliminen las células que mueren en la lesión. Esas células liberan sustancias que promueven la producción de más de TNF-alfa en las células cercanas". Leeper y Weissman esperan averiguar, en ensayos clínicos de pacientes humanos, si los anticuerpos que bloquean CD47 pueden ser eficaces a la hora de romper ese círculo vicioso.

"Esto abre la puerta para el uso de esos anticuerpos en estados patológicos no cancerosos en los que la proliferación celular es un atributo primario de las células enfermas", apunta Weissman, profesorde Investigación Clínica en la Investigación del Cáncer. Un efecto secundario de los anticuerpos anti-CD47 en los experimentos de ratón, según Leeper, fue la anemia transitoria.