PUBLICADO EN 'PLOS BIOLOGY'

La respuesta natural del organismo al alzhéimer y la fibrosis quística puede ser más dañina que beneficiosa

JANO.es · 19 noviembre 2014

Un estudio muestra que en pacientes afectos por dolencias con mal plegamiento de proteínas, la llamada respuesta de choque térmico, era hiperactiva.

Enfermedades que consisten en un 'mal plegamiento de proteínas', como la fibrosis quística y el alzhéimer, pueden verse seriamente agravadas por la propia respuesta del organismo contra ese plegado erróneo, según alerta un estudio dirigido por científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI, por sus siglas en inglés), en La Jolla, California, Estados Unidos.

Los autores del trabajo examinaron las células de pacientes y modelos animales de varias enfermedades con mal plegamiento de proteínas crónico y encontraron que en cada caso un sistema de defensa celular contra el mal plegamiento de las proteínas, llamado "respuesta de choque térmico", era hiperactivo. La reducción de su actividad disminuyó los signos de la enfermedad y elevó los efectos de las terapias.

"Esto tiene implicaciones importantes para el tratamiento de muchas enfermedades", sentencia el investigador principal del estudio, el profesor William E. Balch, de TSRI. La investigación, publicada en PLoS Biology, se centró inicialmente en la fibrosis quística, una enfermedad genética que causa infecciones pulmonares recurrentes y reduce la esperanza de vida a la mitad.

Casi todos los pacientes con fibrosis quística tienen una mutación particular, una deleción del aminoácido fenilalanina en la posición 508, conocida como F508-del, en ambas copias del gen que codifica CFTR, una proteína del canal de iones que normalmente ayuda a regular los niveles celulares de cloruro en los pulmones y otros tejidos.

La proteína CFTR mutante es estructuralmente inestable, tiende a plegarse anormalmente y, por lo tanto, generalmente termina atrapada por "moléculas chaperonas" celulares (ayudantes del plegamiento) en el interior de la célula, donde se degradan. Sólo un pequeño porcentaje de la proteína CFTR mutante llega a la membrana celular y funciona como canales de iones.

Como Balch y otros laboratorios han demostrado en los últimos años, las chaperonas que atrapan a la CFTR mutante son parte de la respuesta del choque térmico, un sistema de gran alcance que se desarrolla para defender a las células contra el mal plegamiento de las proteínas causado por el exceso de calor, oxidación y otros factores de estrés.

"El punto de vista convencional en el campo de las enfermedades con proteínas mal plegadas ha sido durante muchos años que impulsar la respuesta del choque térmico y los niveles de chaperonas para mejorar el plegamiento de las proteínas debe ser terapéutico en muchas enfermedades con proteínas mal plegadas", explica Daniela M. Roth, investigadora asociada que dirigió el estudio en el laboratorio de Balch. "Eso no puede ser así cuando las proteínas mal plegadas se producen crónicamente y la respuesta de choque térmico se mantiene elevada", matiza.

En el estudio, el equipo confirmó primero que el choque térmico en las células epiteliales bronquiales, un tipo importante de célula afectada en la fibrosis quística, conduce a la captura casi total y la degradación de la CFTR mutante. Entonces, los científicos reprodujeron el mismo efecto aumentado de captura a la temperatura normal cambiando la respuesta de choque térmico artificialmente mediante la sobreproducción de una forma activa de HSF1, una proteína de factor de transcripción que sirve como el principal "interruptor" de la respuesta.

Los resultados mostraron que el aumento de la respuesta de choque térmico probablemente sería perjudicial en la fibrosis quística y que las células que albergan la proteína CFTR mutante desarrollan una respuesta de choque térmico hiperactiva en su propio, provocando una reacción simplemente por la presencia de las proteínas CFTR mal plegadas. Cuando los científicos suprimieron la producción de CFTR mutantes en las células, los indicadores de la respuesta de choque térmico volvieron a la normalidad.

Según los autores, esto sugería que reducir la respuesta de choque térmico podría ser beneficioso, ya que disminuiría el exceso de actividad de las chaperonas que atrapan a la proteína CFTR mutante. El equipo pronto descubrió que así era: la inhibición de la actividad de HSF1 redujo la captura de CFTR mutante, permitiendo que llegara más proteína a la membrana celular y, por lo tanto, regular mejor los niveles de cloruro.

Una respuesta con gran impacto en muchas enfermedades

En otros experimentos, el colaborador Jeffrey M. Beekman y su estudiante graduada Johanna F. Dekkers, en el Centro Médico de la Universidad de Utrecht, Países Bajos, utilizaron un modelo de fibrosis quística que consiste en grupos de tejido, 'organoides', de pacientes con fibrosis quística. En estos organoides, los científicos inhibieron HSF1 con un compuesto llamado triptólido y, al mismo tiempo, aplicaron VX-809, un prometedor candidato a fármaco contra la fibrosis quística.

Los dos fármacos juntos mostraron un potente efecto sinérgico, produciendo una mayor reducción en signos de la enfermedad, en comparación con el tratamiento VX-809 por sí solo. "Parece ser que tener más actividad chaperona de choque térmico exacerba los síntomas de la fibrosis quística, mientras que reducir la actividad puede ser una manera de tratar la enfermedad", señala Roth.

El equipo también halló una pista de que una respuesta de choque térmico crónicamente hiperactiva puede llegar a causar una interrupción general de la función de plegado en general en las células. En las células que contienen CFTR mutante, pero no en aquellas con CFTR normal, una enzima luminiscente que marca la capacidad de las células para hacer cumplir el adecuado plegamiento de proteínas indicó una reducción importante de la capacidad de plegado global.

El hallazgo de que CFTR mal plegada provoca una respuesta de choque térmico anormal, que parece hacer más daño que bien en las células, sugirió a Balch y sus colegas que el mismo tipo de cosas puede estar pasando en otras condiciones con proteínas mutantes. El equipo confirmó su sospecha en modelos celulares de trastornos genéticos como deficiencia de alfa-1-antitripsina y la enfermedad de Niemann-Pick, en los que las células que producen las proteínas mal plegadas mostraron signos de una hiperactivación de la respuesta de choque térmico y la inhibición de HSF1 mejoró los marcadores de las funciones de las proteínas mutantes.

El colaborador Richard I. Morimoto y su investigador postdoctoral Ning Wang, en la Universidad Northwestern, Estados Unidos, investigaron un modelo animal comúnmente utilizado de mal plegamiento de proteínas, en el que un gusano redondo (C. Elegans) sobreproduce el péptido de 42 aminoácidos beta amiloide asociado con la enfermedad de Alzheimer en las células musculares.

Las células musculares de los gusanos formaron agregados del péptido y la mayoría de los gusanos afectados desarrollaron parálisis. Una vez más, HSF1 resultó estar hiperactivada en estas células musculares, y la inhibición de la actividad de HSF1 dismunyó la proporción de gusanos con parálisis, lo que sugiere una fuerte conservación evolutiva de la respuesta mal adaptada.

Para establecer aún más la relevancia en el alzhéimer, Eliezer Masliah, de la Universidad de California, San Diego, Estados Unidos, estudió modelos de ratón con un gen mutante estándar de la enfermedad y detectó una sobreactivación de HSF1 similar en el tejido cerebral, en comparación con ninguna alteración de este tipo en ratones salvajes.

"En general, parece que la producción crónica de proteínas mal plegadas puede conducir a esta respuesta inadaptada al estrés, como la llamamos", resume Balch. "La reducción de la respuesta mal adaptada al estrés como una primera línea de defensa podría tener un impacto importante en la progresión de la patología y en muchas enfermedades, desde el cáncer a las infecciones virales", concluye.