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PUBLICADO EN 'NATURE COMMUNICATIONS'

Revelan la estructura de un complejo proteico relacionado con la supervivencia celular

CNIO · 17 abril 2018 00:12

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha determinado por primera vez la estructura de alta resolución de un complejo (R2TP) involucrado en procesos clave para la supervivencia celular y en enfermedades como el cáncer. Este logro ha sido posible gracias al uso de microscopía crioelectrónica de alta resolución, una técnica llevada al CNIO gracias a Óscar Llorca, director del Programa de Biología Estructural y autor principal del artículo publicado en Nature Communications.

En 2017, el Premio Nobel de Química fue otorgado a tres científicos (Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson) por su trabajo en el desarrollo de la microscopía crioelectrónica. Esta técnica puede capturar imágenes de moléculas individuales, que se utilizan para determinar su estructura y procesos biológicos en detalle atómico.

Óscar Llorca y su equipo han utilizado esta técnica para aprender sobre la estructura y el funcionamiento de un sistema complejo llamado R2TP, que está involucrado en varios procesos clave para la supervivencia celular, como la activación de las quinasas mTOR, ATR y ATM, proteínas que son objetivo de varios medicamentos contra el cáncer actualmente en desarrollo.

Este trabajo es el resultado de un proyecto de colaboración con el grupo de investigación dirigido por el profesor Laurence H. Pearl, en la Universidad de Sussex, en Reino Unido, y también ha involucrado al Centro de Investigación Biológica (CIB) del CSIC, el CIC bioGUNE-Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias y el Laboratorio de Biología Molecular en Cambridge, en Reino Unido.

'Maquinaria de montaje' compleja y versátil

mTOR, ATR y otras quinasas relacionadas no trabajan en forma aislada sino interactuando y formando complejos con otras proteínas, que son esenciales para su funcionamiento normal. El ensamblaje de estas estructuras con componentes múltiples no tiene lugar espontáneamente en las células.

El sistema R2TP y el chaperón HSP90 son cruciales para el ensamblaje y la activación de mTOR y otras quinasas relacionadas, pero sigue siendo un misterio la forma en que esto sucede en las células. "Si entendemos esta vía de ensamblaje --explica Llorca-- podremos identificar nuevas formas de focalizar la actividad de estas quinasas".

Gracias a la microscopía crioelectrónica, el equipo ha podido visualizar, por primera vez, la estructura de alta resolución del sistema humano R2TP, según detalla este investigador. Lo que más sorprendió a los científicos fue la complejidad inesperada del sistema R2TP humano, en comparación con sus homólogos de la levadura.

Las imágenes del microscopio muestran que R2TP es una plataforma grande capaz de poner HSP90 en contacto con las quinasas en las que HSP90 debe actuar. Cuando se ve bajo el microscopio, R2TP se parece a una medusa con tres "tentáculos" muy flexibles compuestos de proteína RPAP3. Las quinasas de la familia mTOR se reclutan en la base de la "cabeza" de esta medusa, mientras que la HSP90 está enganchada por los tentáculos y es llevada a las quinasas, gracias a su flexibilidad.

"Esta primera observación del sistema R2TP humano nos ha permitido comprender su estructura y mecanismos de funcionamiento, que antes eran desconocidos. Nuestros próximos pasos serán estudiar los detalles de cómo R2TP y HSP90 son capaces de ensamblar los complejos formados por quinasas de la familia mTOR, para encontrar formas de interferir con estos procesos --concluye Llorca--. El sistema R2TP también participa en la activación de otras moléculas esenciales para la célula y en el desarrollo del cáncer, como la ARN polimerasa, la telomerasa o el sistema de 'empalme', áreas que pretendemos explorar en el futuro".

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