PUBLICADO EN 'CANCER CELL'

Una terapia experimental detiene tumores cerebrales resistentes al tratamiento

JANO.es · 10 mayo 2016

La eliminación mediante terapia génica de la división de las células que expresan el gen olig2 bloquea el inicio y la progresión del glioma en modelos animales.

Un equipo de investigadores del Centro Médico del Hospital Infantl de Cincinnati, en Estados Unidos, ha diseñado una terapia experimental que en pruebas de laboratorio sobre células humanas y modelos de ratón detiene cánceres cerebrales resistentes al tratamiento. El estudio se publica en Cancer Cell.

Los científicos han utilizado una terapia génica para apagar un gen implicado en la formación de gliomas de alto grado, llamado olig2. La proteína codificada por olig2 se expresa en la mayoría de los gliomas y la extracción del gen olig2 detiene el crecimiento del tumor, mientras la elimina de las células productoras de olig2 bloquea la formación de tumores.

"Encontramos que la eliminación de la división de las células que expresan olig2 bloquea el inicio y la progresión del glioma en modelos animales y muestran que olig2 es el árbitro molecular de la adaptabilidad genética que hace de los gliomas de alto grado agresivos y resistentes al tratamiento", explica el doctor Qing Richard, investigador principal y director científico del Centro de Tumores Cerebrales en el Hospital Infantil de Cincinnati.

"Al encontrar una manera de inhibir olig2 en las células que forman tumores, hemos sido capaces de cambiar la formación de las células tumorales y sensibilizarlas al tratamiento molecular. Esto sugiere una prueba de principio para la terapia estratificada en distintos subtipos de gliomas malignos", añade.

El estudio actual se puede aplicar a los gliomas cerebrales de alto grado y un tumor fatal del tronco cerebral llamado DIPG (glioma pontino intrínseco difuso), que expresa olig2 y es inoperable debido a su ubicación en una región del cerebro que controla las funciones vitales. Incluso si estos tipos de cáncer responden inicialmente a un tratamiento específico, se adaptan mediante la búsqueda de soluciones genéticas/moleculares, evaden el tratamiento y continúan creciendo.

Una grieta en la armadura molecular

Los investigadores advierten que el enfoque terapéutico experimental que describen requiere una amplia investigación adicional y sigue estando lejos de posibles pruebas clínicas, pero el doctor Lu dice que los datos son un avance importante en la investigación. El estudio actual ha detectado una potencial grieta en la armadura molecular de estos tipos de cáncer que --incluso después de una ronda inicial de un tratamiento exitoso-- casi siempre provocan recaída y matan a los pacientes que los reciben.

Los cánceres se forman a partir de precursores de células de soporte del cerebro llamadas oligodendrocitos, que ayudan a generar el aislamiento de las conexiones neuronales. olig2 aparece en las primeras etapas de desarrollo de las células del cerebro. A través de un extenso análisis de células cancerosas del cerebro humano y modelos de ratones, los científicos observaron la expresión olig2 en la etapa inicial de la división y la reproducción de las células en los tumores.

Olig2 contribuye a la transformación de las células precursoras normales en células malignas anormales que se dividen incontrolablemente. En el contexto de la formación de células de cáncer, los autores vieron procesos moleculares de accionamiento de olig2 que permiten que la formación de células de glioma sea altamente adaptable y susceptible a los efectos promotores de tumor de cambios genéticos adicionales.

Luego, los investigadores decidieron eliminar la división celular de células olig2 positivas durante la formación de tumores. Para utilizar un enfoque que se traduzca más rápido del laboratorio a la clínica, probaron con éxito una terapia génica que utiliza un virus del herpes simple (vector viral) diseñado para entregar un gen suicida en la replicación de las células cancerosas olig2 positivas. Lo administraron junto a un fármaco anti-herpes ya en uso clínico, ganciclovir (GCV). Los tumores en los que se eliminó olig2 no fueron capaces de crecer.

Los investigadores también encontraron que después de la inhibición de olig2, la formación de células cancerosas del cerebro cambió de dirección y composición molecular, desde células similares a los precursores de oligodendrocitos a asumir características de las células del cerebro similares a astrocitos. Continuaron formando tumores a pesar de que estas nuevas células de cáncer de cerebro como astrocitos producen el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a altos niveles.

El EGFR es un objetivo común y eficaz para los medicamentos de quimioterapia usados clínicamente para el tratamiento de tumores como el cáncer de mama. En repetidas pruebas en modelos de ratón, la inhibición de Olig2 impulsó las células formadoras de glioma a transformarse en células de similares a astrocitos que expresan EGFR.

Luego, en pruebas posteriores y repetidas en células de cáncer como astrocitos en modelo de ratón y humanas transformadas, los investigadores trataron las células con un fármaco de quimioterapia dirigido a EGFR llamado gefitinib. El tratamiento detuvo el crecimiento de nuevas células tumorales y la expansión tumoral.

Según Lu, con pruebas adicionales, la verificación y el refinamiento de la terapia experimental podría ser especialmente útil en la prevención de la recurrencia de cáncer cerebral en pacientes que han sido sometidos a una ronda inicial de un tratamiento exitoso. Añade que el nuevo enfoque de tratamiento es probable que se emplee en combinación con otras terapias existentes, como la radiación, la cirugía, otras quimioterapias y tratamientos moleculares específicos.