NEUROLOGÍA

Actuar sobre el gen SLITRK5 puede ser clave para mejorar las terapias contra el trastorno obsesivo-compulsivo

Nature · 14 julio 2021

Investigadores de Estados Unidos han llevado a cabo el primer estudio de asociación del genoma completo de este trastorno, realizando la secuenciación de todo el exoma en más de 1.300 pacientes y otros tantos controles.

Investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y de otras instituciones de Estados Unidos han relacionado distintos patrones de mutaciones genéticas con el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en humanos.

El trabajo, publicado en Nature Neuroscience, confirma la validez de dirigirse a genes específicos para desarrollar nuevos tratamientos para el TOC y apunta a nuevas vías para el estudio de este trastorno a menudo debilitante.

El TOC, que afecta a entre el 1 y el 2 por ciento de la población, suele ser hereditario y se sabe que los genes desempeñan un papel importante a la hora de determinar quién desarrolla la enfermedad. Sin embargo, la identidad de muchos genes del TOC sigue siendo desconocida.

"Muchas enfermedades neurológicas están influidas por mutaciones que actúan fuertemente y que pueden causar la enfermedad por sí mismas -afirma David Goldstein, autor principal del nuevo trabajo-. Estas mutaciones son individualmente muy raras, pero es importante encontrarlas porque pueden proporcionar un punto de partida para el desarrollo de terapias que se dirijan a las causas subyacentes precisas de la enfermedad".

Aunque se ha planteado la hipótesis de que existen mutaciones de fuerte acción en el TOC, ha sido difícil obtener pruebas estadísticamente fiables. La mayoría de los estudios anteriores sobre la genética del TOC han utilizado un enfoque de genes candidatos, en el que los investigadores se centran en genes plausibles que podrían estar implicados en la patogénesis y buscan firmas genéticas de riesgo.

Aunque este enfoque ha tenido algunos éxitos, puede plantear problemas de interpretación estadística y pasar por alto genes inesperados. Por ello, tanto los organismos de financiación como la industria farmacéutica se centran cada vez más en los análisis de todo el genoma que pueden implicar con seguridad a los genes en el riesgo de enfermedad.

"La solución al problema consiste en estudiar todos los genes del genoma al mismo tiempo y preguntar si alguno de ellos tiene indicios significativos de influir en el riesgo. Eso no se había hecho todavía a esta escala en el TOC", apunta Goldstein.

Los autores emplearon secuenciación de alto rendimiento y técnicas de biología computacional para identificar genes relevantes en todo el genoma.Examinaron los genes que codifican proteínas mediante la secuenciación del exoma completo en más de 1.300 pacientes con TOC y los compararon con grupos control de tamaño similar.

El análisis mostró una fuerte correlación entre el TOC y las mutaciones raras, en particular en un gen llamado SLITRK5 que ya se había relacionado con el TOC en estudios de genes candidatos.

Goldstein espera que los nuevos datos sobre SLITRK5 animen a las empresas farmacéuticas y a los investigadores traslacionales a desarrollar fármacos dirigidos a este gen.

El estudio también identificó un patrón específico de variación en otros genes. "Cuando se observan los genes que no toleran la variación en la población humana, esos son los que tienen más probabilidades de causar la enfermedad, y en el caso del TOC, vemos un aumento general de la carga de mutaciones perjudiciales en esos genes en comparación con los controles -subraya Goldstein-. Eso nos dice que hay más genes del TOC por encontrar y dónde encontrarlos".

Referencia: Nat Neurosci. 2021;10.1038/s41593-021-00876-8. doi:10.1038/s41593-021-00876-8