DERMATOLOGÍA

Avances sobre los mecanismos que activan las metástasis cerebrales del melanoma

Europa Press · 22 julio 2022

Un nuevo estudio proporciona nuevos conocimientos sobre la genómica, la inmunología y la organización espacial del melanoma y sirve de base para nuevos descubrimientos y exploraciones terapéuticas.

Investigadores de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) han completado uno de los estudios más completos sobre las células del interior de las metástasis cerebrales del melanoma, descubriendo detalles que podrían impulsar el desarrollo de una nueva generación de terapias.

Aunque las nuevas inmunoterapias son eficaces en algunos pacientes con metástasis cerebrales de melanoma, se sabe poco sobre las razones de la diseminación del melanoma al cerebro y las menores tasas de respuesta a muchas terapias.

"Las metástasis cerebrales son muy frecuentes en los pacientes con melanoma, pero hasta ahora sólo teníamos un conocimiento rudimentario de la biología subyacente. Nuestro estudio nos proporciona nuevos conocimientos sobre la genómica, la inmunología y la organización espacial de estos tumores y sirve de base para nuevos descubrimientos y exploraciones terapéuticas", afirma el director del estudio, Benjamin Izar.

Para empezar a entender por qué las metástasis cerebrales del melanoma evaden los tratamientos actuales, Izar y su equipo necesitaron inventar nuevas técnicas para realizar análisis genéticos unicelulares de muestras cerebrales congeladas.

"Este tipo de estudios suelen realizarse con muestras cerebrales frescas, que escasean, lo que limita drásticamente el número de tumores que pueden analizarse. En cambio, tenemos muchas muestras de melanoma congeladas en nuestro banco de tejidos. Esta innovación también nos permitió analizar tejidos de pacientes que no habían sido tratados, lo que nos permitió ver la biología del tumor y su microambiente antes de que fueran alterados por la terapia", afirma Izar, cuyo trabajo se ha publicado en Cell.

Con los tumores metastásicos de varias docenas de pacientes con melanoma, Izar y sus colegas analizaron los genes expresados en más de 100.000 células individuales.

El análisis reveló que las metástasis cerebrales de melanoma son más inestables cromosómicamente que las metástasis de melanoma en otras partes del cuerpo.

"La inestabilidad cromosómica es la ganancia y pérdida perpetua de grandes fragmentos cromosómicos; este proceso desencadena vías de señalización que hacen que las células tengan más probabilidades de propagarse y sean más capaces de suprimir la respuesta inmunitaria del organismo", afirma Johannes C. Melms, uno de los primeros autores del estudio.

Estas vías podrían ser importantes objetivos terapéuticos. "Pronto se van a probar en humanos varios fármacos experimentales que reducen la inestabilidad cromosómica. Ahora tenemos una base para evaluar estos fármacos en pacientes con metástasis de melanoma en el cerebro", afirma Melms.

Los investigadores también descubrieron otras dos características de las metástasis cerebrales del melanoma que pueden ayudar a ocultar las células del sistema inmunitario del paciente. Los investigadores descubrieron que las metástasis alteran las células inmunitarias, en concreto los macrófagos y las células T, en el microambiente del tumor de una forma que favorece el crecimiento del cáncer. Y descubrieron que las células adoptan un estado similar al de las neuronas dentro del cerebro.

"Es posible que estos cambios ayuden a las células tumorales a adaptarse y sobrevivir en su nuevo entorno, evitando las consiguientes respuestas inmunitarias", detalla Jana Biermann, otra de las responsables de la investigación.

Por último, los investigadores pudieron realizar el primer análisis espacial de las metástasis cerebrales del melanoma, analizando y uniendo los análisis de múltiples cortes de los tumores de forma similar a como un escáner de TC crea imágenes tridimensionales.

"Resulta que hay bastante variabilidad geográfica de un tumor a otro e incluso dentro de un mismo tumor, en términos de vías metabólicas e inmunitarias. Apenas estamos empezando a entender cómo pensar en la variabilidad espacial, pero está claro que esto será clave para aumentar las posibilidades de respuestas tumorales completas a las terapias novedosas", dice Izar.

Referencia: Cell. 2022 Jul 7;185(14):2591-2608.e30. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.007.