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PUBLICADO EN 'PLOS GENETICS'

Científicos del CNIO descubren dos genes modificadores del riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario

JANO.es · 04 abril 2014

Los investigadores validan una hipótesis sobre el funcionamiento de BRCA1/2 que les había llevado a buscar en los genes de una de las rutas de reparación del ADN.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han liderado un trabajo internacional en el que se han descubierto dos nuevos genes capaces de modular el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario de las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que tienen un mayor riesgo de desarrollar estos tumores.

Dicho hallazgo, que se publica en PLOS Genetics, está firmado por 200 autores de 55 grupos de todo el mundo que aseguran que este trabajo contribuirá en el futuro a dar a cada mujer una información más precisa sobre su riesgo personal.

"El objetivo es crear un test con todas las variantes genéticas que sabemos que influyen en el riesgo de desarrollar un cáncer, y a qué edad, de forma que podamos hacer un perfil personalizado para cada paciente", ha asegurado Ana Osorio, investigadora del Grupo de Genética Humana del CNIO y primera firmante del trabajo.

Para el trabajo que ahora se publica los investigadores se organizaron en 2006 en un consorcio llamado CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2), integrado por grupos de investigación de todo el mundo y que analizó datos de más de 40.000 portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2.

En estos genes, sus defectos pueden estar causados por miles de mutaciones diferentes y el efecto de las mismas puede depender de otras variantes en el ADN contenido en otros genes, y que pueden referirse a una única letra química, una base de entre las 3.000 millones que integran el genoma.

Estos rasgos, denominados SNPs, de por sí no inactivan el gen ni son patológicos, pero su pequeña influencia sí puede ser importante cuando ya hay una mutación de alto riesgo.

Hasta ahora el CIMBA había logrado asociar más de 25 SNPs al riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario en las portadoras de mutaciones en estos genes, pero ahora se han añadido dos más a la lista.

Datos de cerca de 2.000 mujeres

Para dar con ellos los autores analizaron muestras de 1.787 portadoras españolas e italianas de mutaciones en BRCA1/2, en las que lograron acotar 36 SNPs potencialmente interesantes.

Después investigaron la importancia de estos últimos en otras 23.463 muestras del CIMBA, descubriendo 11 SNPs que inciden en el riesgo, en especial dos. Su influencia es pequeña --el más importante multiplica el riesgo por solo 1,12--, es decir un 12 por ciento sobre el riesgo basal.

"El peso de estos SNPs de por sí es muy pequeño, pero con los 27 ya descritos sí se puede incrementar o disminuir el riesgo individual de una mujer portadora de mutación", ha reconocido Osorio.

Hipótesis validada

Los SNPs ahora descubiertos están en dos genes llamados NEIL2 y OGG1, y esto no es casual, sino que los investigadores fueron a buscarlos justo allí donde los encontraron. Precisamente esta manera de proceder distingue a este trabajo de otros que buscan moduladores del riesgo de BRCA1/2 por fuerza bruta, es decir, analizando y comparando todo con todo.

Para ello, los investigadores del CNIO validaron una hipótesis sobre el funcionamiento de BRCA1/2 que les llevó a buscar en los genes de una de las rutas de reparación del ADN.

La célula cuenta con varias formas de reparar su ADN, y en una de ellas participan los genes BRCA1 y BRCA2 cuando son normales, sin mutaciones. En estos casos, si BRCA1 y BRCA2 no cumplen su tarea por defectuosos, entra en juego otra ruta de reparación, pero si ninguna de las dos funciona, la célula cancerosa muere. Así, los autores lanzaron la hipótesis de que en esta ruta alternativa de reparación podría haber SNPs moduladores de riesgo.

Genes básicos para eliminar productos tóxicos

La idea resultó correcta, ya que vieron que ambos genes intervienen en la iniciación del mecanismo de reparación alternativo a BRCA1/2. "Además son genes básicos en eliminar de la célula los productos tóxicos generados por el estrés oxidativo", ha añadido Javier Benítez, también autor del estudio.

El resultado podría ser también de interés clínico, ya que uno de los tipos de fármacos eficaces contra el cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2, llamados inhibidores de PARP, actúan precisamente inactivando la ruta de reparación alternativa.

"Estos hallazgos podrían tener implicaciones no solo para determinar el riesgo, sino de cara al tratamiento de los portadores de mutaciones en BRCA1/2 con fármacos inhibidores de PARP", han concluido.

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