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PUBLICADO EN 'CLINICAL CANCER RESEARCH'

Científicos del CNIO relacionan variantes raras del gen CYP3A4 con efectos secundarios de la quimioterapia con paclitaxel

JANO.es · 15 enero 2015

Uno de cada 35 españoles es portador de estas variantes, una frecuencia superior a la de poblaciones de otras áreas geográficas.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con el Instituto Karolinska, en Suecia, han relacionado variantes raras del gen CYP3A4 con efectos secundarios de la quimioterapia con paclitaxel, como la neuropatía periférica, que incluye hormigueo y dolor en las extremidades, calambres, debilidad muscular y dificultad para caminar. Los resultados del trabajo se publican en Clinical Cancer Research.

El paclitaxel es un fármaco quimioterapéutico que ha demostrado una alta eficacia en el tratamiento de tumores sólidos como los de mama, ovario y pulmón. Sin embargo, recuerda el CNIO, su uso causa con frecuencia neuropatías periféricas. La severidad de estos efectos adversos obliga a menudo a reducir la dosis e incluso a suspender el tratamiento. En los casos más extremos, estos síntomas son irreversibles y se mantienen de por vida.

Estudios anteriores habían sugerido la existencia de variantes genéticas que podrían aumentar la susceptibilidad de sufrir este trastorno, aunque no existía ningún marcador clínico predictivo de su aparición. Ahora, científicos del CNIO han identificado, en colaboración con el Instituto Karolinska, un marcador genético vinculado a la toxicidad neurológica severa. Los autores aducen que esta información podría ser especialmente valiosa en la población española: "A pesar de que se trata de variantes poco frecuentes o raras en la población, su frecuencia es mayor en España que otros países". Hasta uno de cada 35 españoles porta en su genoma alguna de estas variantes genéticas.

El estudio, liderado por Cristina Rodríguez-Antona, investigadora del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, dirigido por Mercedes Robledo, ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, The Swedish Cancer Foundation, The Swedish Research Council y el Instituto Karolinska de Suecia.

Enzima hepática CYP3A4

Inicialmente, los investigadores secuenciaron el exoma -la parte del genoma que se traduce a proteínas- completo de 8 pacientes españolas con cáncer de mama, que habían desarrollado neuropatías extremas tras haber sido tratadas con paclitaxel. En esta primera fase de la investigación, descubrieron unas variantes genéticas asociadas a la pérdida de función de la enzima hepática CYP3A4, que se encarga de eliminar el fármaco del organismo.

"Ante estos resultados, analizamos genéticamente una población independiente de 228 pacientes españolas tratadas con este mismo fármaco, en busca de estas variantes. El estudio nos confirmó su presencia en las pacientes con mayor toxicidad", señala Rodríguez-Antona.

La enzima CYP3A4 está involucrada en el metabolismo de más del 50 % de los fármacos actualmente utilizados en clínica. La investigadora explica que, "por este motivo, identificar a los pacientes que portan estas variantes que disminuyen su actividad es crucial para optimizar los tratamientos, especialmente los que se llevan a cabo con fármacos en los que la diferencia entre la dosis terapéutica y la que produce toxicidad es muy pequeña, como es el caso de los utilizados en oncología".

Todavía no se conocen todas las causas que provocan el desarrollo de neuropatías periféricas durante el tratamiento con paclitaxel, pero los resultados de este estudio refuerzan la necesidad de realizar cribados que detecten variantes de pérdida de función de CYP3A4 en pacientes tratados con este fármaco.

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