NEUROLOGÍA

Demuestran que tres circuitos cerebrales distintos, localizados en el tálamo, contribuyen a los síntomas de Parkinson

Europa Press · 10 junio 2022

Los neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han identificado, en base a un reciente estudio, una pequeña región del tálamo que acoge tres circuitos distintos que influyen en el desarrollo de los síntomas motores y no motores del Parkinson; además, han descubierto que manipulando estos circuitos pueden revertir los síntomas de la enfermedad en ratones.

Los hallazgos, publicados en Nature, sugieren que esos circuitos podrían ser buenos objetivos para nuevos medicamentos que podrían ayudar a combatir muchos de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, según los investigadores.

"Sabemos que el tálamo es importante en el Parkinson, pero una pregunta clave es cómo se puede armar un circuito que pueda explicar muchas cosas diferentes que suceden en la enfermedad de Parkinson. Entender los diferentes síntomas a nivel de circuito puede ayudar a guiarnos en el desarrollo de mejores terapias", afirma el autor principal del estudio, Guoping Feng.

El tálamo consta de varias regiones diferentes que desempeñan diversas funciones. Muchas de ellas, como el tálamo parafascicular (PF), ayudan a controlar el movimiento. La degeneración de estas estructuras se observa a menudo en pacientes con la enfermedad de Parkinson, lo que se cree que contribuye a sus síntomas motores.

En este estudio, el equipo del MIT se propuso tratar de rastrear cómo el tálamo PF está conectado a otras regiones del cerebro, con la esperanza de aprender más sobre sus funciones. Así, descubrieron que las neuronas del tálamo PF se proyectan a tres partes diferentes de los ganglios basales, un conjunto de estructuras implicadas en el control motor y otras funciones: el putamen caudado (CPu), el núcleo subtalámico (STN) y el núcleo accumbens (NAc).

"Empezamos mostrando estos circuitos diferentes y demostramos que en su mayoría no se solapan, lo que sugiere que tienen funciones distintas", dice Dheeraj Roy, otro de los autores principales del estudio.

Otros estudios revelaron esas funciones. El circuito que se proyecta a la CPu parece estar implicado en la locomoción general y funciona para amortiguar el movimiento. Cuando los investigadores inhibieron este circuito, los ratones pasaron más tiempo moviéndose por la jaula en la que estaban.

Por otro lado, el circuito que se extiende hasta el STN es importante para el aprendizaje motor, es decir, la capacidad de aprender una nueva habilidad motora mediante la práctica. Los investigadores descubrieron que este circuito es necesario para una tarea en la que los ratones aprenden a equilibrarse sobre una barra que gira con una velocidad creciente.

Por último, los investigadores descubrieron que, a diferencia de los otros, el circuito que conecta el tálamo PF con el NAc no está implicado en la actividad motora. En cambio, parece estar vinculado a la motivación. La inhibición de este circuito genera comportamientos parecidos a la depresión en ratones sanos, que dejan de buscar una recompensa como el agua azucarada.

Una vez que los investigadores establecieron las funciones de estos tres circuitos, decidieron explorar cómo podrían verse afectados en la enfermedad de Parkinson. Para ello, utilizaron un modelo de ratón de Parkinson, en el que se pierden las neuronas productoras de dopamina en el cerebro medio.

Encontraron que, en este modelo de Parkinson, la conexión entre el tálamo PF y el CPu estaba aumentada, y que esto conducía a una disminución del movimiento general. Además, las conexiones entre el tálamo PF y el STN se debilitaron, lo que hizo más difícil para los ratones aprender la tarea de aceleración de la barra.

Por último, los investigadores mostraron que, en el modelo de Parkinson, las conexiones del tálamo PF al NAc también se interrumpieron, y que esto condujo a síntomas similares a la depresión en los ratones, incluyendo la pérdida de motivación.

Utilizando la quimiogenética u optogenética, que les permite controlar la actividad neuronal con un fármaco o luz, los investigadores descubrieron que podían manipular cada uno de estos tres circuitos y, al hacerlo, revertir cada conjunto de síntomas del Parkinson. Entonces, decidieron buscar objetivos moleculares que pudieran ser "drogables", y encontraron que cada una de las tres regiones del tálamo del PF tiene células que expresan diferentes tipos de receptores colinérgicos, que son activados por el neurotransmisor acetilcolina. Al bloquear o activar esos receptores, dependiendo del circuito, también fueron capaces de revertir los síntomas del Parkinson.

"Encontramos tres receptores colinérgicos distintos que pueden expresarse en estos tres circuitos diferentes de FP y, si usamos antagonistas o agonistas para modular estas tres poblaciones diferentes de FP, podemos rescatar el movimiento, el aprendizaje motor y también el comportamiento similar a la depresión en los ratones con EP", dice Zhang.

Los pacientes de Parkinson suelen ser tratados con L-dopa, un precursor de la dopamina. Mientras que este medicamento ayuda a los pacientes a recuperar el control motor, no ayuda con el aprendizaje motor o cualquier síntoma no motor, y con el tiempo, los pacientes se vuelven resistentes a él.

Los investigadores esperan que los circuitos que caracterizaron en este estudio puedan ser objetivos para nuevas terapias contra el Parkinson. Los tipos de neuronas que identificaron en los circuitos del cerebro de los ratones también se encuentran en el cerebro de los primates no humanos, y los investigadores están utilizando ahora la secuenciación del ARN para encontrar los genes que se expresan específicamente en esas células.

"La tecnología de secuenciación de ARN nos permitirá hacer un análisis molecular mucho más detallado de forma específica para cada tipo de célula", afirma Feng. "Es posible que haya mejores dianas farmacológicas en estas células, y una vez que se conocen los tipos celulares específicos que se quieren modular, se pueden identificar en ellos todo tipo de dianas potenciales", añade.

Referencia: Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04806-x