ONCOLOGÍA

Denosumab puede retrasar la aparición de metástasis óseas en pacientes con cáncer

Óscar Giménez, Estocolmo · 28 septiembre 2011

Un estudio presentado en el Congreso Europeo Multidisciplinar del Cáncer en Estocolmo constituye la primera evidencia de que este anticuerpo monoclonal podría prevenir estas metástasis, además de sus complicaciones.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobaron recientemente el uso de denosumab para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer que han desarrollado metástasis óseas.

Sin embargo, un estudio presentado en el marco del Congreso Europeo Multidisciplinar del Cáncer, celebrado en Estocolmo, abre las puertas a la posibilidad de prevenir las propias metástasis.

Los resultados fueron presentados por el Dr. Stéphane Oudard, jefe del Departamento de Oncología del Hospital Georges Pompidou de París. El estudio realizado por su equipo muestra que denosumab retrasa la formación de metástasis óseas en 4,2 meses en un subgrupo particular de pacientes con cáncer de próstata y alto riesgo de desarrollar estas metástasis.

Esta investigación, conocida como Estudio ‘147, es el primer ensayo clínico a gran escala que muestra este efecto. Incluyó a 1.432 varones con cáncer de próstata avanzado resistente al tratamiento hormonal, una forma de cáncer en el que más de un 90% de los pacientes desarrollan metástasis óseas. Fueron distribuidos aleatoriamente para recibir con denosumab o placebo.

Un total de 660 pacientes habían desarrollado metástasis o habían fallecido cuando se analizaron los resultados del estudio en julio de 2010. “Encontramos que denosumab prolongó de forma significativa la supervivencia libre de metástasis en comparación con el placebo, resultados que fueron consistentes entre los diferentes subrgrupos de la enfermedad y con las variables demográficas, como edad, etnicidad y localización geográfica”. Para el Dr. Oudard, cualesquiera que sean las características del paciente, denosumab puede retrasar la aparición de metástasis óseas.

En la trascendencia de estos resultados incide el Dr. Javier Cassinello, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Guadalajara: “No se trata solamente de disminuir las complicaciones de las metástasis óseas, sino de retrasar la formación de las propias metástasis. Por lo tanto, estamos hablando de palabras mayores”. Este especialista subraya, además, que “no existe ningún medicamento aprobado que haya mostrado capacidad para reducir la formación de metástasis óseas en pacientes con cáncer”.

De igual forma, el Dr. Michael Baumann, presidente del Congreso, manifestó que “es el primer gran ensayo clínico que demuestra que actuar sobre el microambiente óseo retrasa significativamente el inicio de metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata hormono-resistente con alto riesgo de desarrollar metástasis óseas. Lo realmente asombroso es que el efecto se observa en todos los subgrupos de pacientes evaluados. Esto ofrece nuevas opciones para un considerable grupo de pacientes y estimulará la investigación en este campo”.

Importancia de las metástasis óseas

La diseminación del cáncer al hueso en pacientes oncológicos multiplica por cinco el riesgo de muerte respecto a los que no han desarrollado estas metástasis. Según mostró el Dr. Bertrand Tombal, profesor de Fisiología en la Universidad Católica de Lovaina (Bélgica), las desarrolla el 73% de las pacientes con cáncer de mama y el 68% de los varones con cáncer de próstata. Con menos frecuencia, paro aún así en porcentajes nada desdeñables, presentan metástasis óseas el 42% de los afectados por cáncer de tiroides, el 36% de los que tienen cáncer pulmonar y el 35% en el caso del cáncer renal.

El Dr. Cassinello destaca que “las metástasis óseas se producen ahora con más frecuencia porque estamos aumentando la supervivencia de los pacientes con cáncer”. Asimismo, explica que el ambiente de citocinas del hueso parece ser un suelo fértil para la atracción de células tumorales. Una vez en el hueso, las metástasis provocan una serie de procesos destructivos que, a su vez, producen factores de crecimiento que atraerán a más células tumorales. “Es un círculo vicioso que es necesario romper para frenar la progresión de la enfermedad”.

Las cuatro principales complicaciones de estas metástasis son las fracturas patológicas, la compresión medular, la necesidad de cirugía ósea y la necesidad de radioterapia. En conjunto se conocen como eventos relacionados con el esqueleto (ERE). “Los cuatro producen un gigantesco descenso de la calidad de vida del paciente y un importante aumento de la mortalidad, así como un consumo enorme de recursos sanitarios”, señala el Dr. Cassinello.

El Dr. Tombal, participante en un simposio satélite del Congreso sobre el manejo óptimo de las metástasis óseas derivadas de tumores sólidos, organizado por Amgen, mostró que en el caso de no recibir tratamiento para prevenirlos, los ERE se producen a lo largo de 24 meses en el 64% de las pacientes con cáncer de mama, así como en el 49% de los varones con cáncer de próstata.

El tratamiento estándar para la prevención de ERE en pacientes con metástasis óseas confirmadas son los bifosfonatos, con el ácido zoledrónico a la cabeza. Sin embargo, los estudios que han comparado este bifosfonato con denosumab muestran que este último cuenta con importantes ventajas sobre el fármaco de referencia.

Prevención de los ERE

Su mecanismo de acción es bien distinto. Mientras los bifosfonatos funcionan destruyendo directamente los osteoclastos, denosumab actúa de forma indirecta, uniéndose al ligando RANK e inhibiendo así la formación, función y supervivencia de los osteoclastos.

Se han realizado tres ensayos clínicos pivotales de fase III que han comparado denosumab directamente frente a ácido zoledrónico en tres grupos de pacientes (cáncer de mama, cáncer de próstata y otros tumores sólidos y mieloma múltiple). En total, estos estudios incluyeron a 5.723 pacientes que recibieron el bifosfonato o el anticuerpo monoclonal.

En términos de efectividad, los resultados demuestran que denosumab retrasó el tiempo hasta el primer ERE en 8,2 meses. En concreto, el primer evento apareció, de media, a los 18,4 meses en el grupo que recibió ácido zoledrónico y a los 27,6 meses en el grupo de denosumab. Esto representa una reducción del riesgo relativo del 17%. Además, tal como subrayó el Dr. Tombal, los resultados fueron consistentes en todos distintos tipos de tumores estudiados.

Por otra parte, no sólo es esencial retrasar el primer ERE, sino seguir el tratamiento para prevenir eventos sucesivos. En este sentido, denosumab, comparado con ácido zoledrónico, redujo la cantidad de ERE en un 18% en el conjunto de los tres estudios.

Respecto a los efectos adversos registrados, se observó una mayor incidencia de hipocalcemia entre los pacientes que recibieron denosumab. Por ello se recomienda monitorizar los niveles de calcio en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar este trastorno y administrar calcio y vitamina D a todos los candidatos a recibir tratamiento con el anticuerpo monoclonal. En cuanto a la osteonecrosis mandibular, el Dr. Karim Fizazi, del Instituto Gustave Roussy (Francia) y participante en el citado simposio, destacó que se trata de un efecto adverso muy grave, que compromete en gran medida la calidad de vida del paciente, pero que su frecuencia fue muy baja, según recogen los resultados de los estudios. No se observaron diferencias estadísticamente significativas con ambos tratamientos en cuanto a este efecto adverso. Los pacientes tratados con ácido zoledrónico, por su parte, experimentaron con mayor frecuencia reacciones agudas pseudogripales (17,8% frente a 8,4% con denosumab), con síntomas como fiebre, escalofríos, náuseas o vómitos.

Otras ventajas que ofrece denosumab respecto al bifosfonato de referencia son su comodidad tanto para el médico para el paciente. En primer lugar, denosumab se administra en forma de inyecciones subcutáneas que el paciente puede administrarse, mientras que el ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa y, por lo tanto, requiere que el paciente vaya al hospital.

En segundo lugar, el bifosfonato se elimina por el riñón y exige una monitorización de la función renal en una importante proporción de casos, algo que no es necesario con denosumab.

Finalmente, el Dr. Tombal hizo hincapié en el tema del coste, resaltando que, aunque en principio el precio del anticuerpo monoclonal puede ser mayor que el del bifosfonato, es necesario valorar la disminución de costes indirectos derivados de su mayor efectividad y su sencilla forma de administración, entre otros aspectos.

A juicio de este especialista, el mecanismo de acción de denosumab representa un importante avance en el conocimiento de las metástasis óseas, y su superior eficacia respecto al ácido zoledrónico, su conveniente vía de administración y su excelente perfil de seguridad lo sitúan como el nuevo tratamiento estándar para la prevención de ERE en pacientes oncológicos.