NEUROLOGÍA

Descubren los mecanismos de cambio de la proteína Tau, favoreciendo la aparición del Alzheimer

Europa Press · 08 julio 2022

Los hallazgos ofrecen la esperanza de impedir que se produzca el proceso de transformación de Tau, manteniendo así su estado saludable y evitando sus efectos tóxicos en las células cerebrales.

Un estudio de la Universidad de Flinders, en Australia, ha demostrado cómo la proteína Tau, un factor crítico en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, pasa del estado normal al estado de enfermedad, y demuestra cómo este descubrimiento podría ofrecer un objetivo terapéutico. Publicados en Science Advances, los hallazgos ofrecen la esperanza de impedir que se produzca el proceso de transformación de Tau, manteniendo así su estado saludable y evitando sus efectos tóxicos en las células cerebrales.

"Junto con un pequeño péptido llamado beta-amiloide, la proteína Tau es un factor central en la enfermedad de Alzheimer. La Tau es necesaria para que se produzcan los efectos tóxicos en las células cerebrales que luego provocan el deterioro de la función de la memoria", afirma el autor principal del estudio, Arne Ittner, investigador principal de neurociencia del Instituto de Salud e Investigación Médica Flinders.

En el curso del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la Tau se acumula en depósitos dentro de las células cerebrales. Durante este proceso, Tau se modifica en gran medida, con varios depósitos formados por Tau que llevan múltiples pequeños cambios en muchas posiciones diferentes dentro de la molécula Tau.

Aunque los neuropatólogos conocen estos cambios en Tau desde hace décadas, no estaba claro cómo llega Tau a esta fase de multimodificación. El nuevo estudio ha resuelto parte de este misterio y proporciona un nuevo mecanismo para explicar cómo Tau se modifica progresivamente.

El estudio se propuso responder si un cambio en un punto específico de Tau facilitaría la modificación de otro punto. El equipo se centró en la relación entre Tau y las proteínas quinasas, que son enzimas que introducen cambios en Tau.

"Por lo general, las proteínas quinasas se dirigen a puntos específicos, llamados sitios de fosforilación, en Tau y otras proteínas, e introducen cambios sólo en estos puntos específicos --explica la autora principal del estudio, Kristie Stefanoska, investigadora en la Universidad Flinders--. Sin embargo, sospechamos que algunas de estas enzimas son capaces de dirigirse a varios puntos de Tau y que lo harían incluso con más eficacia si Tau ya estuviera modificada en un punto para empezar".

Los investigadores llevaron a cabo un amplio experimento que incluía hasta 20 cambios diferentes en Tau y 12 enzimas, centrándose en el tipo de cambio más abundante observado en Tau de los cerebros de pacientes con Alzheimer.

Aunque el estudio descubrió que un cambio en Tau facilita la introducción de otro, también pudo identificar 'sitios maestros' en Tau, siendo puntos específicos que rigen las modificaciones posteriores en la mayoría de los otros sitios. "Modificando estos sitios maestros, pudimos impulsar la modificación de otros puntos de Tau, lo que condujo a un estado similar al observado en los cerebros de los pacientes de Alzheimer", explica Ittner.

El siguiente paso para el equipo era ver si los sitios maestros podían dirigirse a reducir las propiedades tóxicas de la Tau en el Alzheimer, en un intento de mejorar la función de la memoria.

En el estudio se emplearon ratones que tenían tanto amiloide como Tau y que desarrollaron síntomas parecidos a los del Alzheimer, incluidos déficits de memoria. Los investigadores descubrieron que los ratones no desarrollaban déficits de memoria cuando tenían una versión de Tau que carecía de uno de los sitios maestros identificados, en comparación con los ratones que tenían la versión habitual de Tau.

El equipo investigará ahora cómo sus hallazgos pueden traducirse en un tratamiento. "Hemos demostrado que este nuevo concepto tiene potencial terapéutico, pero es necesario trabajar en el futuro para comprender el papel de estos sitios maestros en la salud y la enfermedad --afirma Stefanoska--. La modificación de Tau en la enfermedad de Alzheimer es un proceso complicado. El nuestro es el primer estudio que vincula un cambio inicial en Tau con la modificación de múltiples sitios a lo largo de toda la proteína".

Los autores afirman que el nuevo mecanismo y los sitios maestros en su centro podrían aplicarse a una serie de trastornos neurológicos en los que está implicada la Tau, como la enfermedad de Parkinson, las lesiones cerebrales crónicas inducidas por conmoción cerebral y los accidentes cerebrovasculares.

"Ralentizar los cambios en los sitios maestros de Tau en estas enfermedades podría frenar la toxicidad de Tau y la demencia --apunta Ittner--. Este nuevo mecanismo nos ayuda a entender por qué hay una amplia modificación de Tau en la enfermedad de Alzheimer en primer lugar. Esto ayudará a los investigadores y a los clínicos a diseñar medios para un diagnóstico mejor y más temprano".

Referencia: Sci Adv. 6 Jul 2022. Vol 8, Issue 27. DOI: 10.1126/sciadv.abl8809