ONCOLOGIA

Descubren nuevos mecanismos de la talina en el cáncer metastásico

Europa Press · 18 julio 2022

La talina es una proteína que controla la adhesión y el movimiento celular, pero su mal funcionamiento también permite la propagación de las células cancerosas.

Las células se comunican consigo mismas y con su entorno celular mediante enlaces mecánicos. Ahora una nueva investigación ha conseguido avanzar en la comprensión del papel de estas fuerzas en las proteínas cuando interactúan para cumplir sus funciones biológicas, incluido el control del cáncer, según publican sus autores en Science Advances.

La talina es una proteína que controla la adhesión y el movimiento celular, pero su mal funcionamiento también permite la propagación de las células cancerosas. La DCL1 es una proteína supresora de tumores, pero los científicos no comprenden del todo el funcionamiento de ninguna de las dos proteínas, ni lo que ocurre cuando no funcionan como deberían.

Los científicos saben que cuando está presente en una célula, la DCL1 puede interactuar con la talina y tal vez interferir con la capacidad de ésta para agrupar las células, pero si conocieran los pasos exactos del proceso podrían identificar una opción de tratamiento para evitar que el cáncer haga metástasis.

Para encontrar respuestas, un equipo de investigadores de la Universidad de Wisconsin-Milwaukee, en Estados Unidos, utilizó una herramienta única que construyeron para aplicar las fuerzas mecánicas exactas que actúan sobre la talina en el cuerpo, iniciando un proceso llamado desdoblamiento de la proteína que es necesario para que ésta realice su función.

Con la herramienta, denominada 'pinzas magnéticas de una sola molécula', los científicos midieron las fuerzas mecánicas intracelulares y experimentaron con ellas en el laboratorio para poder averiguar lo que le ocurre a la talina cuando DCL1 está presente o no en la célula.

Han descubierto un comportamiento único de la talina, inducido por las fuerzas mecánicas, que demuestra una fuerte interacción que puede explicar el efecto antitumoral de DLC1 cuando las dos proteínas se unen.

"Todavía no sabemos exactamente qué es lo que falla en el funcionamiento de la talina cuando las células cancerosas hacen metástasis --reconoce Ionel Popa, profesor de física de la UWM que dirigió el equipo--. Pero parece que la talina desempeña un papel en la activación de la propagación de las células cuando falta el DCL1, que suprime los tumores. Y cuando DCL1 se une a la talina, parece bloquearla para que no active la propagación celular".

Al igual que todas las proteínas, la talina tiene una forma tridimensional específica que define su función. Este proceso, conocido como plegado de proteínas, es uno de los más complejos de la naturaleza y, cuando el plegado se produce de forma incorrecta, suele dar lugar a enfermedades. El laboratorio de Popa investiga las fuerzas que afectan al plegado de las proteínas, lo que puede conducir a nuevos tratamientos para las enfermedades que comienzan cuando las proteínas se pliegan mal.

Para algunas proteínas, como la talina, son necesarias fuerzas mecánicas dentro y fuera de la célula para que la proteína obtenga la forma que desbloquea su función. En el interior de las células, las fuerzas mecánicas hacen que la talina se despliegue, dejando al descubierto receptores a los que pueden unirse otras proteínas para formar las conexiones de mensajería necesarias.

"El proceso es como un ordenador mecánico, porque calcula cuánta fuerza se necesita para que se produzcan todas las conexiones --explica Popa--. Estas fuerzas indican a la célula lo que ocurre a su alrededor".

La célula produce varios ligandos, que convierten las fuerzas mecánicas en señales químicas cuando se unen a una proteína. Y el ajuste mecánico de estos ligandos, incluido el DCL1, es lo que hizo que los investigadores se interesaran tanto por la talina.

El lugar, o dominio, donde DCL1 se une a la talina tiene el mayor número de ligandos disponibles entre todas las estaciones de unión de la proteína. De hecho, la 'mensajería' se produce tanto dentro como fuera de la célula, ya que los ligandos ayudan a orquestar la tarea. Correlacionar y medir el mecanismo de fuerza del plegado ha permitido a los investigadores estudiar este proceso con más detalle.

Los científicos ya sabían que DCL1 se une a un dominio concreto de la proteína talina. Ahora han comprobado que, en respuesta a una fuerza aplicada, la talina se despliega y repliega, formando una estructura en la que DCL1 se une de forma casi irreversible.

"Recogimos los datos de la molécula de talina mientras se desplegaba y replegaba, y luego añadimos DCL1 para ver cómo cambiaba --explica--. Las investigaciones anteriores indicaban una interacción débil, lo que sugería que probablemente no era el motor de las capacidades supresoras de DCL1. Pero cuando lo probamos, descubrimos lo contrario: la molécula resultante se vuelve superestable", destaca.

Las pinzas magnéticas permitieron a los investigadores realizar mediciones en una molécula de proteína de unos pocos nanómetros de tamaño. Tras atarla entre una superficie de cristal y una cuenta paramagnética, los investigadores miden la posición de la cuenta paramagnética en un extremo de la molécula que se mueve libremente, y la de una cuenta no magnética, pegada a la misma superficie que el extremo opuesto de la proteína.

A continuación, aplican una fuerza magnética, replicando las perturbaciones mecánicas exactas que se ejercen sobre una proteína en el cuerpo, y miden su despliegue y repliegue para comprender cómo cambia su estructura. Con las pinzas magnéticas, los investigadores pueden investigar el efecto de esas fuerzas a lo largo de días y no de minutos, de forma similar a su cronología en el cuerpo.

La activación de la talina durante la propagación de las células y la construcción de los tejidos está controlada por las hormonas. En esta etapa, la proteína se somete a ciclos de estiramiento y unión con otras proteínas. Las fuerzas mecánicas entran en juego a medida que más proteínas se unen al proceso.

Para que la talina se active, debe ser llevada a la membrana celular por mensajeros que envían señales desde el citoesqueleto de la célula a la matriz extracelular, el entorno en el que están inmersas las células.

El equipo de Popa rastreó el efecto de DCL1 en este proceso. "Durante esta activación 'de dentro a fuera' impulsada por las hormonas, si DLC1 también se une a la talina, no permitirá ese reclutamiento a la membrana --apunta--. Cualquiera de los pasos que controlan la propagación celular podría ser secuestrado por las células cancerosas para convertirse en metastásicas. En algunos casos, la DLC1 está completamente suprimida".

La falta o el mal funcionamiento de DCL1 puede no ser el único factor de propagación del cáncer, precisa Popa, pero el trabajo ilustra los comportamientos alternativos de las proteínas sometidas a fuerza y señala una dirección para seguir estudiando esta interacción proteínica como posible objetivo de los fármacos contra el cáncer.

Referencia: Sci Adv.15 Jul 2022. Vol 8, Issue 28. DOI: 10.1126/sciadv.abl7719