NEUMOLOGÍA

Desvelada la estructura de la proteína RAF1, paso clave para crear nuevos fármacos contra el cáncer de pulmón

CNIO · 02 septiembre 2022

Los grupos de Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y Guillermo Montoya, de la Universidad de Copenhague (Dinamarca), han conseguido determinar la estructura de la proteína RAF1, lo que podría ser clave en la creación de nuevos fármacos contra el cáncer de pulmón.

En concreto, se trata de una diana terapéutica contra los tumores asociados a oncogenes KRAS. Estos oncogenes son responsables de la cuarta parte de todos los tumores humanos, incluyendo los tres tipos tumorales con mayor mortalidad: el adenocarcinoma de pulmón, el carcinoma colorrectal y el adenocarcinoma ductal de páncreas.

A pesar de que los oncogenes KRAS fueron descubiertos por el grupo de Barbacid hace ya cuatro décadas, el primer fármaco contra ellos (sotorasib) solo ha sido aprobado en Estados Unidos hace poco más de un año.

Pese a ello, el impacto clínico de sotorasib es limitado, pues solo actúa contra tumores portadores de una de las múltiples mutaciones presentes en los oncogenes KRAS. Además, los pacientes tratados con este fármaco desarrollan resistencias a los pocos meses de tratamiento.

Más allá del desarrollo de fármacos contra KRAS, una de las áreas de investigación más activas en este momento consiste en identificar inhibidores de proteínas, como RAF1, responsables de transmitir las señales oncogénicas de KRAS.

En este sentido, el laboratorio de Mariano Barbacid, utilizando modelos de ratón genéticamente modificados que reproducen fielmente los adenocarcinomas de pulmón humanos, demostró hace cuatro años que la eliminación de la proteína RAF1 inducía la regresión de la mayoría de los tumores sin causar toxicidades significativas.

Estas observaciones han generado un enorme interés en conseguir fármacos capaces de degradar RAF1. Los resultados, publicados en Molecular Cell, abren una ventana de oportunidad para diseñar degradadores de RAF1 que, bien por sí solos o en combinación con inhibidores de KRAS, puedan generar un importante efecto terapéutico en pacientes con adenocarcinoma de pulmón inducido por oncogenes KRAS.

La determinación de la estructura tridimensional de RAF1 es un paso clave en ese objetivo, porque pone al descubierto las partes de la proteína a las que un fármaco podría anclarse químicamente, y promover su destrucción por parte de la maquinaria celular.

"La información que proporciona este estudio abre un abanico de opciones para desarrollar fármacos que consigan degradar RAF1 -señala la investigadora Sara García-Alonso-. Se abre ahora una ventana de oportunidad para diseñar degradadores de RAF1 con un importante efecto terapéutico en pacientes con adenocarcinoma de pulmón inducido por oncogenes KRAS".

Referencia: Mol Cell. 2022 Sep 1. doi: 10.1016/j.molcel.2022.08.012