HEMATOLOGÍA

Detienen el crecimiento del mieloma múltiple y del linfoma difuso de células B grandes mediante moléculas receptoras señuelo

Europa Press · 28 julio 2022

Investigadores de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, han desarrollado moléculas receptoras señuelo que inhiben el crecimiento tanto del mieloma múltiple (MM) como del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en ratones. El estudio, publicado en Journal of Experimental Medicine, confirmaron que estas moléculas tampoco resultaron tóxicas en monos, lo que sugiere que podrían utilizarse para tratar a seres humanos con cualquiera de estas enfermedades mortales, que son dos de los cánceres sanguíneos más comunes en todo el mundo.

Tanto el MM como el LDCBG son cánceres que se desarrollan a partir de las células B productoras de anticuerpos del organismo. La tasa de supervivencia a cinco años de los pacientes diagnosticados con cualquiera de estas enfermedades es inferior al 60 por ciento.

En los últimos años, el uso de células CAR-T modificadas genéticamente para eliminar específicamente las células B cancerosas ha resultado eficaz en algunos pacientes. Sin embargo, este enfoque inmunoterapéutico suele conllevar importantes efectos secundarios y no es adecuado para los pacientes de edad avanzada, en los que el MM y el LDCBG son especialmente frecuentes.

"Por lo tanto, siguen siendo necesarias terapias dirigidas seguras y eficaces para los pacientes que agotan las opciones de tratamiento actualmente disponibles", afirma Yu Rebecca Miao, instructora del Departamento de Oncología Radioterápica de la Universidad de Stanford. Miao dirigió el nuevo estudio con Kaushik Thakkar, de la Universidad de Stanford, y Amato J. Giaccia, que ahora trabaja en el Instituto de Radiooncología de la Universidad de Oxford.

Miao y sus colegas sospechaban que dos proteínas de señalización celular denominadas APRIL y BAFF podrían ser objetivos terapéuticos eficaces para el MM y el LDCBG. Al unirse a varias proteínas receptoras de la superficie celular, APRIL y BAFF controlan el desarrollo de las células B normales.

Pero los niveles elevados de APRIL y BAFF promueven el crecimiento y la supervivencia de las células B malignas, facilitando la progresión del cáncer de sangre y la resistencia al tratamiento. En particular, APRIL está relacionado con la progresión del MM, mientras que BAFF se asocia con el LDCBG.

BCMA es un receptor de superficie de las células B que se une tanto a APRIL como a BAFF. Miao y sus colegas investigaron si una versión soluble de BCMA, no unida a la superficie de las células B, actuaría como "receptor señuelo" para absorber el exceso de APRIL y BAFF y evitar que estas proteínas impulsen el crecimiento de las células B cancerosas.

Los investigadores descubrieron que el BCMA soluble era capaz de unirse a APRIL e inhibir el crecimiento del MM en ratones. Sin embargo, el receptor señuelo sólo se unía débilmente a BAFF y, por tanto, era incapaz de reducir el crecimiento del LDCBG.

Por ello, diseñaron una versión mutante de BCMA soluble que se une fuertemente tanto a APRIL como a BAFF. Esta molécula, denominada sBCMA-Fc V3, fue capaz de impedir el crecimiento tanto del MM como del LDCBG en roedores.

En particular, sBCMA-Fc V3 también redujo la actividad de APRIL y BAFF en monos cynomolgus sin causar efectos secundarios significativos. Esto sugiere que el tratamiento con sBCMA-Fc V3 o receptores señuelo similares podría ser seguro y eficaz en humanos.

"En conjunto, nuestros datos respaldan que sBCMA-Fc V3 es un candidato clínicamente viable para el tratamiento del MM y el LDCBG --afirma Miao--. Las funciones biológicas de BAFF y APRIL no se limitan a las neoplasias de células B, sino que se extienden a los trastornos autoinmunes y otras enfermedades desencadenadas por células B patológicas, lo que sugiere una indicación clínica aún más amplia para sBCMA-Fc V3".

Referencia: J Exp Med. 2022 Sep 5;219(9):e20220214. doi: 10.1084/jem.20220214. Epub 2022 Jul 26.