INMUNOLOGÍA

El gen FAM72A desempeña un papel clave en el desarrollo de anticuerpos

Nature · 07 diciembre 2021

Investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá) han descubierto que un gen hasta ahora ignorado desempeña un papel esencial en el desarrollo de anticuerpos, que ayudan al sistema inmunitario a reconocer y combatir virus como el SARS-CoV-2, bacterias y otras causas de enfermedades infecciosas. El hallazgo se publica en Nature.

El gen, llamado FAM72A, facilita la producción de anticuerpos de alta calidad al permitir el efecto de una enzima llamada deaminasa inducida por activación (AID). Los inmunólogos saben desde hace dos décadas que la AID es esencial para producir anticuerpos capaces de eliminar infecciones, pero el mecanismo completo de su efecto seguía siendo desconocido.

"Nuestros descubrimientos responden a la vieja pregunta de cómo hace su trabajo la AID –explica el investigador Alberto Martin-. FAM72A ayuda a AID a promover mutaciones en los genes de los anticuerpos que son esenciales para el desarrollo de anticuerpos eficaces".

Las mutaciones genéticas que dan lugar a cambios duraderos en el ADN se producen mediante mutagénesis. En el contexto del desarrollo de anticuerpos, la mutagénesis se desarrolla en gran medida a través de los mecanismos impulsados por la AID denominados hipermutación somática y recombinación de cambio de clase, los cuales ayudan a los anticuerpos a obtener la diversidad y la potencia que necesitan para contrarrestar una amplia gama de patógenos.

Los resultados del laboratorio de Martin deberían ayudar a los investigadores a comprender mejor el desarrollo de los anticuerpos en general, pero también tienen implicaciones para el cáncer. La mutagénesis incontrolada en las células B que producen anticuerpos está relacionada con el linfoma de células B, y FAM72A está presente en niveles muy altos en otros tipos de cáncer, como el gastrointestinal, el de mama, el de pulmón, el de hígado y el de ovario.

"Nuestros datos muestran que los niveles elevados de FAM72A promueven mutaciones en los genes de los anticuerpos, por lo que el aumento de los niveles de FAM72A podría estimular el desarrollo del cáncer, su progresión o la resistencia a los fármacos al aumentar la mutagénesis", subraya Martin.

Su equipo está explorando ahora esas posibilidades. Curiosamente, a diferencia de otros mamíferos, los humanos tienen cuatro versiones genéticas de FAM72A, y sus funciones en el cáncer y la producción de anticuerpos son aún desconocidas.

Yuqing Feng, investigadora del laboratorio de Martin, identificó por primera vez el FAM72A como gen de interés mediante un cribado genético. Llevó a cabo la prueba con una tecnología diseñada por Jason Moffat, de la Universidad de Toronto. "La plataforma es una herramienta muy poderosa para descubrir nuevos genes, y el grupo de Jason proporcionó un valioso asesoramiento sobre el diseño y la ejecución del cribado", afirma Feng.

La plataforma generó una breve lista de genes con funciones mayoritariamente conocidas que podrían desempeñar un papel en la mutagénesis de células B, pero Feng explica que estaba más interesada en los genes poco caracterizados de la lista.

FAM72A destacó en parte porque se sabía muy poco sobre su biología. "Había leído un artículo de 2008 que sugería que FAM72A se une a UNG2, pero sin ninguna consecuencia funcional aparente. Esto era interesante, porque sabíamos que UNG2 era importante en las vías que estábamos estudiando", apunta Feng.

Esa conexión resultó ser una gran pista. Feng pudo demostrar en experimentos con células B que FAM72A se une a UNG2 y provoca su destrucción, permitiendo así la mutagénesis.

Conglei Li, otro miembro del laboratorio de Martin, replicó esos resultados en ratones. "Generamos ratones knockout deficientes en FAM72A, y observamos que tenían una respuesta de anticuerpos comprometida", comenta Li, quien también ha demostrado que cuando el UNG2 es hiperactivo, puede socavar el efecto beneficioso de AID.

Referencia: Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04093-y. doi:10.1038/s41586-021-04093-y