PUBLICADO EN 'SCIENCE'

El interferón, clave en casos graves de SARS-CoV-2 en pacientes jóvenes

JANO.ES · 30 septiembre 2020

Un consorcio internacional descubre mutaciones en 8 genes implicados en la vía de señalización de esta proteína, primer elemento en la respuesta antiviral.

La edad, el sexo y la presencia de patologías previas son los principales factores asociados a un peor pronóstico de la COVID-19 pero las causas que llevan a personas jóvenes sin comorbilidades a desarrollar formas graves de la enfermedad aún son desconocidas. En dos artículos publicados hoy en la revista Science y con la participación de la Dra. Aurora Pujol, genetista y profesora ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), se han identificado alteraciones del interferón y las proteínas de su vía de señalización como marcadores predictores de severidad en estos individuos.

El consorcio internacional Covid Human Genetic Effort, liderado por la Universidad de Rockefeller de Nueva York, ha analizado los genomas de 659 pacientes graves de COVID-19 y ha encontrado una alta frecuencia de mutaciones que afectarían a los niveles de interferón y las proteínas de las células pulmonares responsables de su actividad. En concreto, se han detectado alteraciones genéticas en ocho genes importantes en la respuesta inmune contra los virus, mientras que un grupo similar de pacientes asintomáticos o leves no tenían estas mutaciones.

Conocer la importancia de estas alteraciones en la evolución de la enfermedad puede convertirse en una herramienta terapéutica y preventiva importante, y será muy útil para la selección de población con riesgo de desarrollar una neumonía severa, lo que facilitará el cribado de pacientes que requieren una atención especial y acceso prioritario a los respiradores artificiales o la UCI. “Ahora que conocemos una de las causas moleculares de por qué algunas personas jóvenes desarrollan formas graves de la enfermedad podemos afinar nuestras opciones terapéuticas, como el tratamiento con interferón”, añade Pujol.

Esta lista de mutaciones, que también podrían ser relevantes en otros virus, es posible que se vaya ampliando a medida que se estudien más casos. “Los enfermos de COVID-19 con peor pronóstico que no tienen ninguna de estas alteraciones, puede que tengan alguna patología previa no diagnosticada o otras susceptibilidades genéticas que causen una respuesta inmune incorrecta”, explica Pujol.

Los interferones son proteínas de señalización similares a las hormonas que son esenciales en la defensa contra las infecciones víricas. Este tipo respuesta inmune es aún más importante en la lucha contra el virus SARS-CoV-2, ya que el propio virus tiene mecanismos para reducir la producción de interferón por parte de las células del sistema inmunitario. Por lo tanto, en las personas con estas mutaciones los efectos se sumarían y el virus pasaría inadvertido para las defensas del organismo.

Los resultados son el fruto de una colaboración entre cientos de centros hospitalarios que estuvieron recogiendo muestras en los momentos más crudos de la primera ola de la pandemia y de investigadores que han secuenciado y analizado los datos incluso desde el confinamiento. Aparte del IDIBELL, este estudio también ha contado con la participación de especialistas del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR).

Por otra parte, el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) fue el encargado del análisis del genoma de pacientes COVID-19 mediante el proyecto financiado por la UE EASI-Genomics, que coordina el CNAG-CRG. La unidad dirigida por Marta Gut ofreció una secuenciación de nueva generación de grado clínico con respuesta rápida que es fundamental en una pandemia
 
Autoanticuerpos contra el interferón

Los resultados genéticos se complementan con los de un segundo estudio publicado también hoy en Science y donde los científicos del mismo consorcio, en este caso con la participación del IDIBELL y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, han encontrado que muchos de estos pacientes jóvenes que desarrollan una forma severa de la COVID-19 estarían generando anticuerpos contra su propio interferón. Este fenómeno reduciría la actividad de las citoquinas producidas, causando un efecto similar al de las mutaciones descritas en el primer artículo.

Por lo tanto, los dos trabajos reforzarían la importancia del interferón en la respuesta inmunitaria contra el coronavirus ya que deficiencias en su funcionamiento, sean genéticas o por la generación de autoanticuerpos, estarían detrás de al menos un 15% de las neumonías graves. Sin embargo, no se descarta que este número pueda aumentar en un futuro al estudiar otros elementos implicados en este tipo de respuesta inmunitaria o sus vías antagónicas, que podrían estar estimuladas.

Medicina genómica en la gestión de pandemias

El estudio de los casos atípicos, ya sean individuos de edad avanzada que son asintomáticos o incluso que no se infectan a pesar de estar expuestos al virus, o de pacientes jóvenes sanos en riesgo de perder la vida, es una oportunidad para encontrar las causas moleculares y biomarcadores genéticos que nos den pistas sobre la evolución de la infección y el pronóstico de cada paciente, a la vez que nos ayudan a entender la respuesta inmunitaria a esta ya otras infecciones.

Conocer los condicionantes individuales que determinan la variabilidad clínica, abre nuevas vías para estudiar las enfermedades infecciosas y poder controlar mejor las pandemias. En este sentido, tanto la genética del huésped como las posibles variaciones del virus y la carga viral en el momento del contagio son claves para determinar la severidad de la enfermedad. La medicina personalizada puede aportar soluciones para detectar estos individuos con un riesgo más alto, y para desarrollar y aplicar tratamientos más dirigidos.

“Estos artículos son un ejemplo del gran abanico de aplicaciones que tiene la última revolución biomédica, la medicina genómica y es un ejemplo de su transversalidad”, afirma Pujol. “Nuestro grupo tiene una larga trayectoria en el estudio de enfermedades genéticas del cerebro, pero la crisis social y sanitaria provocada por la pandemia nos ha empujado a redirigir los esfuerzos y adaptar nuestros algoritmos de análisis genómico para poder estudiar la respuesta inmunitaria a este nuevo virus. Es una oportunidad para aprender; y un buen ejemplo de trabajo en red a nivel global que ayudará a salir antes de esta crisis y a estar mejor preparados a las futuras pandemias”.