HEMATOLOGÍA

El metabolismo de las células del linfoma podría ser una nueva diana contra este tipo de cáncer

Eurekalert · 07 enero 2022

Silenciar la proteína ATF4 en estas células provoca que mueran y ralenticen su crecimiento, un efecto anticancerígeno que puede aumentarse actuando sobre otra proteína, SIRT3, estrechamente relacionada con la anterior.

Linfomas agresivos y frecuentes comunes conocidos linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) tienen una vulnerabilidad metabólica crítica que puede ser explotada para engañar a estos cánceres y que se destruyan por falta de nutrición, según un estudio firmado oor investigadores de Weill Cornell Medicine (Estados Unidos).

Los investigadores, cuyo estudio se publica en Blood Cancer Discovery, obervaron que una proteína llamada ATF4, un interruptor maestro genético que controla las actividades de cientos de genes, desempeña un papel clave en el rápido crecimiento de los DLBCL. Descubrieron que el silenciamiento de ATF4 en las células del DLBCL engaña a las células para que se mueran de hambre y ralenticen su crecimiento, y que el ataque a ATF4, junto con una proteína metabólica estrechamente relacionada, llamada SIRT3, mejora aún más este efecto anticancerígeno.

"ATF4 representa una vulnerabilidad crucial y explotable en los DLBCL, que parecen compartir independientemente las mutaciones genéticas específicas que los desencadenan", explica Ari Melnick, coautor del estudio junto con

Hening Lin.

Los DLBCL representan aproximadamente un tercio de todos los linfomas. Son relativamente rápidos y agresivos, y a pesar de los muchos avances terapéuticos en las últimas décadas, alrededor del 40 por ciento de los casos no se curan, lo que subraya la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento.

Melnick, Lin y colegas se propusieron en el estudio investigar la proteína SIRT3, que reside en las mitocondrias. El equipo había descubierto en un estudio de 2019 que SIRT3 favorece en gran medida el crecimiento y la supervivencia de los DLBCL al acelerar las reacciones bioquímicas que producen los bloques moleculares que las células necesitan para proliferar.

En el nuevo estudio, exploraron más a fondo cómo SIRT3 promueve el crecimiento del DLBCL y encontraron que una de las formas importantes en que lo hace es aumentando la producción de otra proteína que influye en el metabolismo, ATF4.

Sus experimentos revelaron que SIRT3, al potenciar el metabolismo del DLBCL, reduce las reservas de aminoácidos que las células utilizan para fabricar proteínas y alimentar su crecimiento. Esta reducción equivale a una señal de inanición que activa la producción de ATF4, que a su vez acelera la producción e importación de aminoácidos, lo que contribuye a la proliferación maligna de los DLBCL.

En su estudio de 2019, Melnick y Lin desarrollaron un inhibidor selectivo de SIRT3 y demostraron que mata las células de DLBCL independientemente de las mutaciones impulsoras del cáncer que portan. En el nuevo estudio, demostraron que la inhibición de SIRT3 da lugar a la acumulación de aminoácidos específicos que son generados por las células tratadas canibalizando sus propias proteínas. Esta situación engaña esencialmente a las células DLBCL para que se comporten como si tuvieran un suministro adecuado de nutrientes y da lugar a una supresión paradójica de la producción de ATF4, lo que a su vez conduce a una inanición más grave.

Aprovechando este efecto para obtener un beneficio terapéutico, experimentaron con un agente que bloquea la activación de ATF4 y descubrieron que tiene un amplio impacto similar en las células DLBCL. Además, observaron que la combinación de los bloqueadores de ATF4 y SIRT3 tiene un efecto sorprendente de eliminación de las células del linfoma, mucho más potente que cualquiera de los bloqueadores por separado. Por tanto, la combinación de inhibidores de ATF4 y SIRT3 parece una estrategia prometedora contra los DLBCL.

"Una de las cosas realmente interesantes de este estudio es que muestra cómo las condiciones de los nutrientes, en principio incluso de las dietas de los pacientes, pueden afectar profundamente a la actividad de las células cancerosas", comenta el primer autor del estudio, Meng Li.

El equipo está realizando ahora más experimentos para encontrar la mejor manera de dirigir el eje SIRT3-ATF4 para tratar los DLBCL. "Mi laboratorio lleva más de diez años trabajando en la familia de enzimas sirtuinas, pero este estudio ha revelado algunas conexiones muy interesantes entre SIRT3, el metabolismo y la detección de nutrientes o estrés –concluye Lin-. Nos entusiasma considerar el potencial traslacional de este hallazgo en el tratamiento del linfoma".

Referencia: Blood Cancer Discov. 2022;3:1-16. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-20-0183