PUBLICADO EN 'NATURE'

Etiquetas moleculares indican en qué órgano habrá metástasis tumoral

JANO.es · 28 octubre 2015

Un estudio del CNIO revela que una determinada combinación de integrinas en los exosomas tumorales predispone la formación de nichos metastásicos en órganos concretos, específicamente en pulmón e hígado.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han participado en un estudio internacional que ha detectado las primeras 'etiquetas' moleculares del cáncer que indican en qué órgano puede reproducirse y producir una metástasis. Según este trabajo, que publica la revista Nature, los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de transformar el ambiente en los órganos metastásicos, de forma que se vuelva acogedor para las células tumorales. Además, llevan distintas 'etiquetas' moleculares que, a modo de código postal, les permiten anidar en órganos específicos.

Entender por qué un tumor genera metástasis en unos órganos y no en otros es una de las mayores aspiraciones de la oncología, y también una de las más antiguas. La teoría de semilla y sustrato del británico Stephen Paget apuntaba a que la metástasis requiere células tumorales que se dispersen como si fueran semillas, pero también un ambiente acogedor en el órgano de destino.

En los últimos años, el jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, Héctor Peinado, ha desarrollado junto con David Lyden, del Weill Cornell Medical College, en Estados Unidos, y Jaqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una teoría que se apoya en dicha teoría.

En concreto, recopilaron indicios de que los tumores emiten millones de vesículas cargadas con una representación de sus proteínas y su contenido genético, llamadas exosomas, a modo de naves mensajeras o destacamentos, y son estas moléculas las que se ocupan de que los órganos de destino estén preparados para acoger las células tumorales.

El trabajo actual corrobora dicho mecanismo y confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la formación de las metástasis. Pero los investigadores quisieron ir más allá, dado que sabían que de los millones de exosomas que parten del tumor sólo algunos anidan, y además no lo hacen en un órgano al azar, sino en algunos más que en otros.

Integrinas

Para investigar la hipótesis los autores escogieron varias líneas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, de los que se sabe que algunos metastatizan a órganos concretos --pulmón, hígado, cerebro o hueso-- y analizaron las proteínas de sus exosomas en busca de las que podrían cumplir esa función de código postal.

Pusieron el foco en una familia de proteínas llamadas integrinas porque están en la membrana de los exosomas, donde teóricamente debería haber una etiqueta de destino. De entre un millar de proteínas encontraron que efectivamente hay combinaciones especificas de integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y con metástasis en hígado.

"Hemos determinado que existe una combinación de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formación de nichos metastásicos en órganos concretos, específicamente en pulmón e hígado. Nuestros resultados proponen que existe una especie de código postal en la superficie de los exosomas que les hace llegar a órganos concretos y acumularse donde se va a producir la metástasis", ha explicado Peinado.

Otra evidencia de la importancia de las integrinas en el anidamiento de la metástasis es que, tal y como se demuestra en el trabajo, si se bloquean integrinas específicas en tumores que metastatizan a órganos concretos se reduce la metástasis en esos órganos.

Preparando el terreno

Además, los investigadores han descubierto las señales moleculares que median la reacción del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto, estas señales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por promover señales inflamatorias.

Estos resultados suponen la identificación de posibles nuevas dianas farmacológicas, según Peinado, ya que se ha definido "un nuevo mecanismo de metástasis a órganos concretos que implica a integrinas y proteínas S100, que podrían ser usadas como nuevas dianas anti-metastásicas".

El trabajo se ha hecho con líneas celulares tumorales humanas y de ratón, con modelos pre-clínicos murinos, y con plasma de pacientes con cáncer. Esto último ha servido para estudiar de forma preliminar el poder adictivo de las integrinas identificadas.

"Nuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en pacientes con cáncer de mama y páncreas parece predecir el órgano donde se va a producir la metástasis", dice Peinado, que reconoce que estos datos deben validarse en cohortes mayores y favorecer el desarrollo de test predictivos, al tiempo que favoreerá el desarrollo de moléculas para bloquear las combinaciones de integrinas específicamente en el tejido tumoral.