NEUROLOGÍA

Identificada la causa de la muerte neuronal en gran parte de los pacientes con ELA familiar

CNIO · 18 mayo 2021

El Grupo de Inestabilidad Genómica liderado por Óscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto la causa de la muerte neuronal en gran parte de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) familiar.

En concreto, los investigadores, cuyo trabajo ha sido publicado en The EMBO Journal, han observado un mecanismo que explica la toxicidad derivada de mutaciones en el gen C9ORF72. El nuevo mecanismo relaciona estas mutaciones con un problema general que bloquea todos los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN, e impide así multitud de procesos fundamentales en el funcionamiento de las células.

Los investigadores de esta enfermedad ya habían observado que, en efecto, en las neuronas de los afectados fallan muchos procesos celulares básicos que utilizan ácidos nucleicos. Ahora el grupo del CNIO proporciona un modelo que los conecta a todos y explica estos problemas tan generalizados.

"Creo que tenemos un modelo bastante satisfactorio que nos ayuda a entender que está pasando en las neuronas motoras de los pacientes de ELA, qué las está matando. Estamos ilusionados, ya que la clave para curar cualquier enfermedad es entender primero lo que no está funcionando. Solo así puedes empezar a buscar un tratamiento", manifiesta Fernández-Capetillo.

Aunque el nuevo mecanismo tóxico identificado está asociado a mutaciones en un gen concreto, el C9ORF72, el grupo del CNIO cree probable que otras mutaciones relacionadas con la ELA estén actuando de manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras.

Las mutaciones en el gen C9ORF72 son tóxicas, según explican los investigadores del CNIO, porque inducen a la célula a producir péptidos muy ricos en arginina, un aminoácido que por su carga positiva y naturaleza química se une con mucha avidez a los ácidos nucleicos.

Los estudios indican que, al unirse a los ácidos nucleicos con tanta afinidad, estas proteínas ricas en arginina desplazan de manera generalizada a todas las proteínas celulares que normalmente interaccionan con el ADN y el ARN, impidiendo así cualquier reacción celular que use ADN o ARN.

Y así, con sus ácidos nucleicos bloqueados de facto, la célula muere. El ADN contiene las instrucciones para que la célula fabrique las proteínas que necesita para funcionar correctamente. Centenares de proteínas necesitan anclarse al ADN y al ARN para leer sus instrucciones y poder finalmente fabricar nuevos componentes para la célula.

"Pero la presencia de péptidos ricos en arginina obstaculiza cualquier reacción en la que están implicados los ácidos nucleicos. Lo que hemos visto es que los péptidos con arginina son como una especie de alquitrán que se adhiere a los ácidos nucleicos decorándolos, y al hacerlo desplazan a las proteínas que normalmente están unidas a ellos, de manera que no funciona nada tenga que ver con ADN o con ARN", concluyen los investigadores.

Referencia: EMBO J. 2021 May 12:e103311. doi: 10.15252/embj.2019103311