ENVEJECIMIENTO

Identificada una nueva diana para revertir la progeria

Science · 11 agosto 2022

El equipo de científicos liderado por el catedrático de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) Juan Carlos Izpisua ha descubierto un tipo de ARN que se acumula en el núcleo celular de las personas que padecen un envejecimiento prematuro o progeria, y que el bloqueo de este ARN revierte los síntomas de esta enfermedad y prolonga la vida en ratones.

Los resultados ahora publicados en Science Translational Medicine derivan de uno de los proyectos desarrollados por Izpisua, promovidos y financiados por la UCAM, y se centran en el estudio de un fragmento de ARN conocido como LINE-1.

"Estos hallazgos proporcionan una nueva visión de los síndromes progeroides y de cómo tratarlos, a la vez que destacan la importancia del ARN LINE-1 en el proceso de envejecimiento normal", afirma Izpisua.

Los síndromes progeroides, que incluyen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y el síndrome de Werner, provocan un envejecimiento acelerado en niños y adolescentes.

Los pacientes no solo desarrollan un aspecto físico llamativo, sino también síntomas y enfermedades típicamente asociados a la vejez, como enfermedades cardíacas, cataratas, diabetes de tipo 2, osteoporosis y cáncer.

Actualmente no existen tratamientos eficaces para estos síndromes y las personas que los padecen acaban muriendo en pocos años.

Izpisua y su equipo eran conscientes de que una de las características moleculares tanto del envejecimiento normal como de los síndromes progeroides es la alteración de la organización del ADN en el núcleo celular.

Cuando el ADN se empaqueta de forma diferente, cambian los genes que están accesibles para que la célula los pueda leer y, por tanto, cambia drásticamente el comportamiento y la función celular. También sabían que el genoma humano contiene cientos trozos de ADN que se propagan y mueven por el genoma, además de codificar ARN LINE-1.

La función de estos elementos es poco conocida, pero lo cierto es que cambian y se multiplican con la edad, o con enfermedades como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Los investigadores se preguntaron si estos elementos también cambiaban y se acumulaban en los síndromes progeroides.

"Las secuencias repetidas en el ADN, como es el caso de LINE-1, constituyen un gran porcentaje de nuestro genoma, sin embargo, hasta ahora no se les ha prestado mucha atención a los efectos que puede tener la acumulación de este ARN LINE-1 sintetizado en el núcleo celular, que aumenta con la edad ", comenta el investigador.

En este trabajo, los investigadores estudiaron células de pacientes con síndromes progeroides y descubrieron que tenían entre cuatro y siete veces más ARN LINE-1 que las células de individuos sanos. Además, demostraron que la acumulación de este ARN LINE-1 se producía antes de que ocurrieran los principales cambios estructurales en el ADN asociados a la progeria.

La vicerrectora de Investigación de la UCAM y coautora del trabajo, Estrella Núñez, explica que "desarrollamos entonces una serie de moléculas que podían unirse específicamente al ARN LINE-1, bloqueándolo e impidiendo que éste se acumulara y afectara a la función celular. Este tipo de tratamiento revirtió los signos moleculares de la progeria en células aisladas y prolongó la vida de ratones con mutaciones genéticas que causan envejecimiento prematuro".

En ambos casos, la expresión de los genes asociados a la proliferación celular y a la estructura del ADN aumentó tras el tratamiento, mientras que la expresión de los genes asociados al envejecimiento, la inflamación y el daño del AND disminuyó.

"Dirigirse al ARN LINE-1 puede ser una forma eficaz de tratar los síndromes progeroides, así como otras enfermedades relacionadas con la edad que se han relacionado con LINE-1, incluyendo trastornos neuropsiquiátricos, oculares, metabólicos o cáncer", apunta Izpisua , quien argumenta que, "con el tiempo, creemos que este enfoque puede conducir a tratamientos que ayuden a prolongar la salud humana durante el envejecimiento".

Los investigadores se están planteando futuros estudios para comprender mejor qué causa la acumulación de ARN LINE-1 y cómo prevenirla con fármacos en humanos.

Referencia: Sci Transl Med. 2022;14(657):eabl6057. doi:10.1126/scitranslmed.abl6057