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GASTROENTEROLOGÍA

Identificado un mecanismo molecular que podría prevenir la colitis ulcerosa

PNAS · 14 octubre 2021

Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Osaka (Japón) ha descubierto un mecanismo molecular por el que se inhibe el agravamiento de la colitis ulcerosa mediante la regulación de los niveles intestinales de un metabolito microbiano, el trifosfato de adenosina (ATP), que afecta a ciertas células inmunitarias y facilita las respuestas inflamatorias, según publican en Proceedings of the National Academy of Sciences.

El ecosistema microbiano intestinal incluye diversas especies de bacterias. Estas bacterias pueden producir metabolitos bioactivos que afectan directamente al sistema inmunitario del huésped. Un desequilibrio de los metabolitos microbianos se ha implicado en la patogénesis de trastornos crónicos, entre ellos la colitis ulcerosa.

Dado que el ATP secretado por las bacterias en el intestino, conocido como ATP luminal, influye en el sistema inmunitario del huésped, la cantidad de ATP luminal se controla estrictamente para prevenir la inflamación intestinal.

Sin embargo, el mecanismo específico para ajustar los niveles de ATP luminal en el colon no se conoce del todo. En este estudiolos investigadores estudiaron el papel de una enzima hidrolizadora de ATP, denominada ectonucleósido trifosfato difosfodilasa 8 (E-NTPD8), en el colon.

Las enzimas pertenecientes a la familia E-NTPD pueden descomponer las moléculas de ATP en difosfato de adenosina o monofosfato de adenosina, lo que se conoce como hidrólisis de ATP, para bloquear las respuestas inmunitarias inadecuadas.

Los investigadores realizaron experimentos en cultivos celulares y descubrieron que E-NTPD8 puede hidrolizar el ATP añadido al medio de cultivo celular. Para investigar el impacto específico de esta actividad in vivo, generaron un sistema modelo con ratones que carecen del gen que codifica la proteína E-NTPD8.

"En los ratones knockout, la expresión de E-NTPD8 estaba completamente abolida en las células epiteliales del colon, mientras que los ratones de tipo salvaje tenían una alta expresión de esta proteína en estas células -explica el autor principal, Kiyoshi Takeda-. También había niveles mucho más altos de ATP luminal en los colones de los ratones knockout".

Además, tras inducir químicamente la colitis, el equipo observó síntomas más graves en los ratones knockout en E-NTPD8. Estos animales también tenían un mayor número de células Th17 y neutrófilos en el colon, que son tipos de células inmunitarias.

El tratamiento de estos ratones con un anticuerpo concreto para eliminar los neutrófilos mejoró notablemente los síntomas de la colitis grave, mientras que la eliminación de otros tipos de células inmunitarias no lo hizo.

"Otros experimentos mecánicos nos mostraron que la interacción molecular entre el ATP y un receptor llamado P2X4R es fundamental en este caso -explica el investigador Hisako Kayama-. Los ratones que carecen tanto de E-NTPD8 como de P2X4R presentaron una mejora significativa de la enfermedad, así como un número reducido de neutrófilos en comparación con los ratones normales".

El equipo determinó que el ATP luminal podría promover un proceso llamado glucólisis a través del P2X4R en los neutrófilos, lo que prolonga su supervivencia. Esto conduce en última instancia a un aumento de la inflamación causada por la acumulación de neutrófilos dentro del colon.

"Nuestros datos sugieren que el control de la señalización luminal ATP-P2X4R y los niveles de expresión de E-NTPD8 podrían utilizarse para la intervención terapéutica en la colitis ulcerosa humana", subraya Kayama.

Referencia: Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(39):e2100594118. doi:10.1073/pnas.2100594118

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