ONCOLOGÍA

Identificado un talón de Aquiles del neuroblastoma

Nature · 19 agosto 2022

El neuroblastoma, un cáncer infantil que se desarrolla a partir de las células neuronales de las glándulas suprarrenales, representa el 15% de las muertes por cáncer pediátrico. Casi la mitad de los niños con neuroblastoma de alto riesgo presentan copias adicionales del gen MYCN (MYCN amplificado), el principal impulsor del neuroblastoma y de su resistencia a la terapia.

"Tratar el neuroblastoma dirigiéndose directamente a MYCN ha sido un desafío -explica Eveline Barbieri, autora de un estudio publicado en Nature Communications, profesora en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos)-. En este estudio investigamos nuevas estrategias para mejorar la supervivencia de los niños con neuroblastoma con amplificación de MYCN mediante la búsqueda de vulnerabilidades metabólicas que podríamos explotar para anular la resistencia de estos tumores a la terapia".

Barbieri y colegas utilizaron un análisis metabolómico imparcial para comparar los perfiles metabólicos de los neuroblastomas con MYCN amplificado con los perfiles de los neuroblastomas sin MYCN amplificado. Los resultados de su innovador enfoque mostraron que había importantes diferencias entre la utilización por parte de las células tumorales de nutrientes específicos para el crecimiento del tumor en estos dos grupos de tumores.

"Descubrimos que la amplificación de MYCN modifica el metabolismo de los lípidos del tumor de forma que promueve el uso y la biosíntesis de los ácidos grasos, un tipo de lípido que las células pueden utilizar como fuente de energía –comenta-. Las células con copias adicionales de MYCN dependen en gran medida de los ácidos grasos para su supervivencia. Lo confirmamos tanto en líneas celulares con MYCN amplificado como en muestras tumorales de pacientes con MYCN amplificado".

Los autores plantearon la hipótesis de que MYCN desvía el metabolismo de los lípidos para que los ácidos grasos estén fácilmente disponibles para las células cancerosas, promoviendo así el crecimiento de las células tumorales.
"Cuando investigamos qué impulsaba a los neuroblastomas amplificados por MYCN a depender de los ácidos grasos para crecer, descubrimos que MYCN regula directamente o aumenta la producción de la proteína transportadora de ácidos grasos 2 (FATP2), una molécula que media la captación celular de ácidos grasos –apunta la investigadora-. Entonces nos preguntamos qué pasaría si interfiriéramos con la función de la FATP2 en los neuroblastomas amplificados por MYCN".
Cuando neutralizaron la actividad de FATP2, ya sea anulando el gen o bloqueando la acción de FATP2 con un inhibidor de moléculas pequeñas, redujeron el crecimiento de los tumores amplificados por MYCN.

"Observamos que cuando bloqueamos la importación de ácidos grasos en las células cancerosas, se produjo una reducción del crecimiento de las células tumorales –prosigue-. Lo interesante es que la inhibición o el bloqueo de FATP2 no tuvo efecto en las células normales o en los tumores sin amplificación de MYCN. Esto parece ser una vulnerabilidad metabólica selectiva de los tumores con amplificación de MYCN. Utilizan de forma exclusiva este transportador para alimentarse de ácidos grasos para crecer".

"Este enfoque puede ser aplicable a muchos cánceres humanos que utilizan MYC para la oncogénesis (alrededor del 50% de los cánceres en general) y proporcionar nuevos conocimientos sobre la regulación del metabolismo energético en la progresión del cáncer", afirma Barbieri.

Estos hallazgos sugieren que las intervenciones terapéuticas que interfieren en la actividad de FATP2 pueden potencialmente bloquear de forma selectiva la captación de ácidos grasos en los tumores amplificados por MYCN, deteniendo o reduciendo el crecimiento del tumor y haciéndolo más sensible a la quimioterapia convencional.

"Se necesita más trabajo antes de que este enfoque pueda emplearse en el ámbito clínico", dijo Barbieri. "Pero este estudio sugiere que las estrategias para interferir en la dependencia nutricional de un tumor de los ácidos grasos es una estrategia terapéutica prometedora que merece una mayor investigación".

Referencia: Nat Commun. 2022;13(1):3728. Published 2022 Jun 28. doi:10.1038/s41467-022-31331-2