DERMATOLOGÍA

Inhibir una enzima metabólica clave resulta prometedor contra el melanoma

Nature · 12 septiembre 2022

Investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (Estados Unidos), dirigidos por Ze'ev Ronai, han demostrado por primera vez que la inhibición de una enzima metabólica clave mata selectivamente las células de melanoma y detiene el crecimiento del tumor. Publicados en Nature Cell Biology, estos hallazgos podrían conducir a una nueva clase de fármacos para tratar selectivamente el melanoma.

"Descubrimos que el melanoma es adicto a una enzima llamada glutaryl-CoA deshidrogenasa (GCDH) -explica Ronai-. Si inhibimos la enzima, se producen cambios en una proteína clave, llamada NRF2, que adquiere su capacidad de suprimir el cáncer. Ahora, nuestro objetivo es encontrar un fármaco, o varios, que limiten la actividad de la GCDH, potencialmente una nueva terapéutica para el melanoma".

Dado que los tumores crecen rápidamente y necesitan mucha nutrición, los investigadores han estado estudiando formas de hacer pasar hambre a las células cancerosas. Por muy prometedor que sea este enfoque, los resultados han sido menos que estelares. Si se les niega una fuente de alimento, los cánceres siempre encuentran otras.

La GCDH desempeña un papel importante en el metabolismo de la lisina y el triptófano, aminoácidos esenciales para la salud humana. Cuando el laboratorio de Ronai comenzó a preguntarse cómo las células del melanoma generan energía a partir de la lisina, descubrió que la GCDH era una misión crítica.

"Las células del melanoma consumen lisina y triptófano para producir energía -explica Sachin Verma, primer autor del estudio-. Sin embargo, el aprovechamiento de la energía de esta vía requiere que las células cancerosas eliminen los residuos tóxicos producidos durante este proceso. Es un proceso de seis pasos, y pensábamos que las células necesitarían las seis enzimas. Pero resulta que sólo una de estas enzimas es crucial, la GCDH. Las células de melanoma no pueden sobrevivir sin la parte de GCDH de la vía".

La exploración posterior demostró que la inhibición de la GCDH en un modelo animal confería a la NRF2 propiedades supresoras del cáncer. "Hace tiempo que sabemos que el NRF2 puede ser a la vez impulsor y supresor del cáncer -indica Ronai-, solo que no sabíamos cómo convertir el NRF2 de una función impulsora a una supresora. Nuestro estudio actual identifica la respuesta".

Los investigadores también descubrieron que la inhibición de GCDH era bastante selectiva para los tumores de melanoma. Esfuerzos similares en cánceres de pulmón, mama y otros no tuvieron ningún impacto, probablemente porque esos cánceres pueden ser adictos a otras enzimas.

Desde el punto de vista terapéutico, el estudio revela varias opciones posibles. Aunque los modelos animales sin GCDH eran básicamente normales, no podían tolerar una dieta alta en proteínas. Esto es significativo porque los tumores de algunos pacientes de melanoma también tienen un nivel bajo de GCDH. Dada la función de la enzima en el procesamiento de las proteínas, los autores creen que los tumores con poca GCDH también pueden ser vulnerables a los alimentos ricos en proteínas, lo que permitiría establecer un posible tratamiento dietético. Además, la reducción de los niveles de GCDH en los tumores podría complementarse con dietas de proteínas seleccionadas.

La inhibición de la GCDH resulta muy prometedora desde el punto de vista terapéutico. Dado que las células normales sin GCDH no se ven afectadas en su mayoría, los inhibidores de GCDH serían bastante específicos para las células del melanoma. El laboratorio de Ronai trabaja ahora para identificar inhibidores de GCDH de molécula pequeña que podrían ser el punto de partida para futuros tratamientos del melanoma.

En el estudio, utilizamos enfoques genéticos para inhibir la GCDH, que proporcionan la prueba de concepto para buscar inhibidores de moléculas pequeñas -dice Verma-. De hecho, estamos buscando activamente posibles fármacos que puedan inhibir la GCDH, que serían candidatos a nuevas terapias para el melanoma".

Referencia: Nat Cell Biol. 2022;10.1038/s41556-022-00985-x. doi:10.1038/s41556-022-00985-x