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PUBLICADO EN 'NATURE METABOLISM'

La activación del metabolismo de los macrófagos contribuye a la obesidad

JANO.ES · 18 septiembre 2020

Investigadores del CNIC descubren un mecanismo que explica cómo células inmunitarias intervienen en la regulación de esta enfermedad.

Los macrófagos son células del sistema inmunitario que, además de ser esenciales en la respuesta temprana a infecciones, cumplen un papel fundamental en el funcionamiento adecuado de nuestros tejidos y la regulación de la obesidad. Ahora, científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) muestran cómo ocurre esta regulación en un trabajo publicado en Nature Metabolism, que podría servir para diseñar nuevos tratamientos para la enfermedad y algunas patologías asociadas, como el hígado graso o la diabetes tipo 2.

El estudio, que ha contado con la colaboración de la Universidad de California-Los Ángeles (EE UU), la Universidad de Eastern Finland y la Kuopio University Hospital (Finlandia), y las Universidades de Salamanca y Complutense de Madrid, explica cómo la activación del metabolismo mitocondrial de los macrófagos que se produce en respuesta al estrés oxidativo generado por exceso de nutrientes contribuye a la inflamación del tejido adiposo y a la obesidad.

“En las últimas décadas, diversos trabajos han comprobado que, en condiciones normales, los macrófagos del tejido adiposo facilitan un ambiente antiinflamatorio y reparador, contribuyendo a desactivar cualquier proceso que altere la función normal de este tejido; estos macrófagos se conocen como antiinflamatorios o tipo M2”, explica José Antonio Enríquez, del CNIC. Sin embargo, en ciertas situaciones “los macrófagos M2 interpretan las señales de estrés, que normalmente aparecerían en respuesta a una infección, y promueven inflamación como mecanismo defensivo”, añade.

Dichos procesos inflamatorios originados por los macrófagos, afirma Enríquez, son responsables de la aparición de alteraciones que afectan al tejido adiposo y “están en el origen de la obesidad y del síndrome metabólico asociado a trastornos cardiovasculares, hígado graso o diabetes tipo 2”. Así, como respuesta al exceso de nutrientes generados por una dieta elevada en grasas, “los macrófagos cambian su función y favorecen procesos inflamatorios, formando macrófagos proinflamatorios de ‘tipo M1’”, continúa.

Cambios en el metabolismo mitocondrial

La investigación ha analizado cómo los cambios metabólicos en los macrófagos regulan este proceso inflamatorio que subyace a la obesidad y el síndrome metabólico. Los nuevos hallazgos, señala Rebeca Acín-Pérez, actualmente en la institución americana, “revelan cómo la detección de señales de peligro oxidativo –conocido como especies reactivas de oxígeno– por parte de los macrófagos induce cambios en el metabolismo mitocondrial de dichas células inmunitarias que son necesarios para su diferenciación a un tipo proinflamatorio M1”.

“Este estrés oxidativo está presente en los pacientes con obesidad mórbida y parece estar relacionado con la dieta rica en grasas, frecuente en la inadecuada dieta occidental”, aclara Acín-Pérez. La investigación demuestra que, si se reduce dicho estrés oxidativo, “se atenúan algunos de los parámetros perjudiciales asociados a la obesidad”, afirma David Sancho, del CNIC.

En estudios previos, los científicos habían encontrado que la proteína Fgr es clave para regular la actividad de uno de los complejos de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, el complejo II, en respuesta a este estrés oxidativo, y favorecer la generación de señales (citoquinas y metabolitos) que promueven la respuesta inmunitaria.

En este trabajo, señala Salvador Iborra, “hemos demostrado que este mismo mecanismo molecular regula el proceso de conversión de un macrófago antiinflamatorio (M2) que regula la función del tejido a un macrófago de tipo proinflamatorio (M1), en el que se acumulan gotas lipídicas. Un equilibrio entre ambos tipos de macrófagos M2/M1 es crucial para un correcto funcionamiento del organismo”.

El papel de la inflamación

Aunque la inflamación es una respuesta normal del organismo y beneficiosa para enfrentarse a agresiones cuando es aguda y transitoria, es muy perjudicial cuando se vuelve persistente o crónica, aun siendo de bajo grado. Esto, explican los investigadores, ocurre en la obesidad y el síndrome metabólico y conduce a una mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.

La información que aporta este nuevo trabajo demuestra que, en ausencia de la proteína Fgr, el hígado incrementa su capacidad para eliminar grasas, generando cuerpos cetónicos (compuestos químicos producidos por la cetogénesis, un proceso por el cual las grasas del cuerpo son utilizadas como fuente de energía) que se eliminan a través de la orina, y mejorando también las alteraciones que la obesidad causa en el metabolismo de la glucosa (diabetes tipo 2).

Los resultados, obtenidos en ratones, han sido corroborados en cohortes humanas donde los autores han encontrado una fuerte correlación entre la expresión de Fgr y los efectos negativos derivados de obesidad.

Los investigadores concluyen que sus datos sugieren la posibilidad de emplear inhibidores específicos de la proteína Fgr como tratamiento para los pacientes obesos o con síndrome metabólico, con el objetivo de reducir la inflamación asociada y mejorar así los parámetros asociados con estas patologías, como el hígado graso o la diabetes tipo 2, contribuyendo así a aumentar su esperanza y calidad de vida.

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