DERMATOLOGÍA

La combinación de relatlimab y nivolumab aumenta la supervivencia libre de progresión en el melanoma metastásico

The New England Journal of Medicine · 10 enero 2022

En pacientes con melanoma avanzado no tratado, la combinación de los inhibidores de puntos de control inmunitarios relatlimab y nivolumab duplica la supervivencia libre de progresión en comparación con nivolumab solo, con un perfil de seguridad manejable, según los resultados del ensayo clínico de fase II/III RELATIVITY-047 que investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han publicado en The New England Journal of Medicine.

La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 10,1 meses en el brazo de la combinación y de 4,6 meses en el brazo de la monoterapia. Tras 12 meses de seguimiento, las tasas de supervivencia sin progresión fueron del 47,7 por ciento en el brazo de la combinación frente al 36 por ciento en el de la monoterapia, con un riesgo de progresión de la enfermedad o muerte un 25 por ciento menor en el brazo de la combinación. El beneficio de la terapia combinada se observó en todos los subgrupos preespecificados. La FDA de Estados Unidos concedió la revisión prioritaria a la combinación en septiembre de 2021 basándose en los resultados de este estudio.

"Los resultados de este esfuerzo global avanzan en el campo de la inmunoterapia al establecer una tercera clase de inhibidores de puntos de control inmunitarios a través de la vía LAG-3 y tienen el potencial de cambiar la práctica –comenta el autor principal, Hussein Tawbi-. En la última década hemos visto avances históricos en el tratamiento del melanoma con la combinación de inhibidores de PD-1 y CTLA-4, que funcionan bien pero también conllevan una toxicidad sustancial. Este estudio representa un siguiente paso significativo y largamente esperado para proporcionar a los pacientes opciones de tratamiento eficaces y más seguras".

Relatlimab es un nuevo anticuerpo que bloquea el gen de activación linfocítica 3 (LAG-3), un punto de control inmunitario que se encuentra en la superficie de las células T. LAG-3 suele estar regulado al alza en el melanoma, al igual que la muerte programada-1 (PD-1), el punto de control inmunitario inhibido por nivolumab. Estos datos representan los primeros resultados de un ensayo clínico de fase II/III de un inhibidor de puntos de control de tercera generación y el primer ensayo clínico diseñado para comparar la terapia combinada de inhibidores de puntos de control frente a la monoterapia con nivolumab en el melanoma. 

Actualmente, la monoterapia y la terapia combinada con inhibidores de PD-1 y CTLA-4 son opciones de tratamiento de primera línea aprobadas para el melanoma metastásico. Las terapias combinadas benefician a más pacientes que la monoterapia, pero también afectan en gran medida a la calidad de vida, con tasas de toxicidad superiores al 50 por ciento.

En este estudio, se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento en el 18,9 por ciento de los pacientes del brazo de la combinación y en el 9,7 por ciento del brazo de la monoterapia. Los acontecimientos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron el aumento de los niveles de enzimas pancreáticas y hepáticas, y la fatiga. Los investigadores determinaron que 3 muertes en el brazo de combinación y 2 en el de monoterapia estaban relacionadas con el tratamiento. Los acontecimientos adversos inmunomediados incluyeron hipotiroidismo/tiroiditis, erupción cutánea y colitis. No se identificaron nuevas señales de seguridad, y los pacientes calificaron su calidad de vida relacionada con la salud de forma similar en ambos brazos de tratamiento.

El ensayo inscribió a 714 pacientes con melanoma no tratado e irresecable en estadio III o IV en 111 centros internacionales entre mayo de 2018 y diciembre de 2020. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir relatlimab y nivolumab o nivolumab solo una vez cada 4 semanas. Sesenta pacientes (8,4 por ciento) recibieron terapia dirigida o inmunoterapia previa como terapia adyuvante al menos 6 meses antes de la recidiva, o recibieron interferón 6 semanas antes de la aleatorización. La edad media de los participantes era de 63 años; el 41,7 por ciento eran mujeres y el 96 por ciento eran de raza blanca.

En el momento del corte de datos (marzo de 2021), la mediana de seguimiento era de 13,2 meses, y 470 pacientes (65,8 por ciento) habían interrumpido el tratamiento. El principal motivo de interrupción fue la progresión de la enfermedad (36,3 por ciento en el brazo de la combinación y 46 por ciento en el brazo de la monoterapia).

El estudio cumplió su objetivo primario de supervivencia libre de progresión, definiéndose la progresión como el crecimiento del tumor o la muerte por cualquier causa. El beneficio se mantuvo en todos los subgrupos predefinidos, incluidos el estado de BRAF, el estadio del tumor, los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) y la expresión de LAG-3 y PD-1.

"Ahora tenemos pruebas de un claro beneficio de la terapia combinada en comparación con los inhibidores de la PD-1 de agente único, y estamos deseando ver los datos de respuesta y supervivencia global -destaca Tawbi-. También estamos pensando en las poblaciones que fueron excluidas de este ensayo, incluidas las que tienen metástasis cerebrales no tratadas y melanoma uveal, para que todos los pacientes puedan tener la oportunidad de aprovechar los avances que estamos haciendo contra el melanoma".

Referencia: N Engl J Med. 2022;386(1):24-34. doi:10.1056/NEJMoa2109970