El Centro Integral Oncológico Clara Campal (CIOCC), perteneciente al Grupo Hospital de Madrid (HM), el Instituto Roche, Medical Economics y la Universidad CEU San Pablo organizaron el pasado viernes en el Auditorio Reina Sofía del Hospital Universitario Madrid Sanchinarro la III Lección Conmemorativa Clara Campal, auspiciada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y el Grupo Español de Investigación del Cáncer de Mama (GEICAM).

 

La jornada científica, que como cada año reúne a los principales especialistas nacionales e internacionales en la materia, se centró en esta edición en el cáncer de mama -el más frecuente en la mujer, con unos 16.000 nuevos casos cada año en España-, en la importancia de la vía de PI3K (fosfatidilinositol-3-quinasa)/AKt y en los tratamientos disponibles contra diferentes biomarcadores que forman esta vía de señalización intracelular.

 

A pesar de la reducción de la mortalidad lograda gracias a los programas de cribado y a la mejora en el tratamiento complementario, el proceso por el cual se forma y crece un cáncer todavía nos es desconocido, reconoció como preámbulo del foro la Dra. Laura García Estévez, responsable del Programa de Mama del CIOCC.

 

En este sentido, el Dr. Miguel Martín Jiménez, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Gregorio Marañón, profundizó en la trascendencia de esta enfermedad, que sufrirá una de cada ocho mujeres en Europa y Estados Unidos a lo largo de su vida, y en la que, pese al aumento del 3-4% en términos de supervivencia registrado en la última década gracias a los avances en el pronóstico, “la clave sigue siendo la terapia individualizada, aplicada en función de los beneficios de cada tratamiento pero también de las peculiaridades de cada paciente”.

 

Igualmente, “la investigación en el interior de la célula tumoral es fundamental para saber qué señales se transmiten desde el exterior de ésta al interior y que la permiten crecer y desarrollarse”, añadió por su parte la Dra. García, matizando que, “en este sentido, la vía de PI3K/AKt es clave para el desarrollo y crecimiento de un cáncer de mama”.

 

Tal como señaló el Dr. Carlos Arteaga, director del Programa de Cáncer de Mama del Vanderbilt-Ingram Cancer Center de Nashville (Estados Unidos), “los tumores con alteraciones en esta vía molecular exhiben biomarcadores que pueden ser identificados a través de ensayos clínicos, algunos no todavía establecidos pero en fases de desarrollo, en la biopsia original del tumor”. Así, según sus datos, se estima que los cánceres con alteraciones en los genes en esta vía “son muy dependientes en PI3K y, por lo tanto, van a responder bien a terapias que bloqueen esta vía”.

 

Actualmente existen varios inhibidores de esta vía en fases tempranas de desarrollo clínico y hay estudios que indican que cuando esta vía es inhibida en cánceres humanos “las células tumorales activan señales de compensación que limitan la acción antitumoral de los inhibidores de la PI3K -afirmó el Dr. Arteaga-, lo que sugiere que, para ser más eficaces, estos inhibidores tendrán que ser combinados con otras drogas en pacientes cuyos tumores contengan alteraciones en esta vía molecular”.

 

Por su parte, la Dra. Ana M. González Angulo, de la Unidad de Mama del MD Anderson Cancer Center de Houston (Estados Unidos), recordó que la vía PI3K “desempeña un papel crucial en el crecimiento y supervivencia de la célula y está activada en varios tipos de cáncer, incluyendo el de mama”. “Múltiples componentes de la vía son frecuentemente objetivo de la amplificación, mutación y, con menor frecuencia, la translocación en la neoplasia”, dijo, añadiendo que “también interfiere con otras vías de señalización que promueven la iniciación y progresión tumoral”.

 

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea en la que las alteraciones de la vía PI3K son comunes, siendo éstas diferentes en los distintos subtipos de cáncer de mama. “Además, parece que la activación de esta vía se produce por diferentes mecanismos, en función del subtipo de cáncer de mama”, apuntó en este sentido la Dra. González.

 

Por lo tanto, estudiar esta vía es un camino clave para descubrir tratamientos contra el cáncer de mama, y en este sentido hay ensayos clínicos en marcha con varias drogas, según explicó la experta, señalando que “algunas de ellas actúan específicamente contra la PI3K, otras en sus reguladores subyacentes, el AKT, o incluso a nivel del mTOR”.

 

“Es probable que los inhibidores de la PI3K tengan que ser utilizados en el contexto de la activación de la vía, y es necesario ampliar las investigaciones para clarificar los diferentes mecanismos de activación de la PI3K y para evaluar el papel de los inhibidores de esta vía en diferentes niveles de la misma, a fin de poder aplicar el tratamiento adecuado para el objetivo adecuado en el tumor adecuado”, afirmó.

Mecanismo de acción en terapias anti-HER2

 

Posteriormente, y de forma más concreta, la Dra. Montserrat Muñoz Mateu, coordinadora de la Unidad de Mama del Hospital Clínic de Barcelona, habló de la implicación de la vía PI3K como mecanismo de acción en las terapias anti-HER2 y recordó que “la activación de la vía de señalización de HER2 en cáncer de mama es un potente mecanismo de proliferación que favorece el crecimiento tumoral”.

 

Los tumores con sobreexpresión o amplificación de HER2 presentan una mayor agresividad y peor pronóstico. Trastuzumab y lapatinib son fármacos ampliamente utilizados en la clínica para el tratamiento de tumores HER2 positivos, mientras que nuevos tratamientos como pertuzumab, neratinib o T-DM1, entre otros, “presentan prometedores resultados en cuanto a eficacia”, en palabras de la experta, que, sin embargo, advirtió que “la presencia de resistencia primaria o adquirida limita su beneficio”.

 

En este sentido, la Dra. Muñoz aseguró que “aunque se han descrito diferentes mecanismos de resistencia a los tratamientos anti-HER2, las alteraciones en la vía de señalización PI3K focalizan gran parte de la investigación en este campo por dos motivos principales: porque son alteraciones cada vez mejor conocidas, y porque se están desarrollando fármacos capaces de revertir esa resistencia”.

 

En concreto, indicó que la pérdida del gen supresor tumoral PTEN o las mutaciones en la vía PI3K son “piezas clave” para entender y predecir la resistencia y sensibilidad a trastuzumab y lapatinib. “Estudios in vitro y estudios clínicos han relacionado la resistencia a trastuzumab con la pérdida de función de PTEN y la consiguiente activación de la vía PI3K, quizás un mecanismo menos importante para explicar la resistencia a lapatinib”, detalló la experta, que también admite que la presencia de la forma truncada del receptor (p95HER2) explicaría en parte la resistencia a trastuzumab y que “las interrelaciones de estas vías, HER2 o PI3K, con otras también aparecen como claves en la resistencia a fármacos anti-HER2”.

 

Conocer todas estas señales que activan la proliferación celular tumoral, la migración y supervivencia de un tumor “es imprescindible para diseñar tratamientos personalizados, mejorar así nuestros resultados y escoger fármacos que administrados de forma concomitante puedan revertir esta resistencia a las moléculas anti-HER2”, concluyó.

 

La Dra. Laura García Estévez cerró las presentaciones de la III Lección Conmemorativa Clara Campal con una charla sobre el papel de lapatinib en el cáncer intraductal (CID) -proliferación de células epiteliales anormales que respetan la membrana basal del sistema ductal mamario- y las implicaciones de la vía PI3K, de la que “se sabe muy poco”, como reconoció la experta.

 

El aumento del CID “no se debe al uso de la terapia hormonal sustitutiva (THS)”, sino que debe buscarse en “la utilización de la mamografía de cribado, que ha incrementado el porcentaje de este tipo de cánceres hasta el 20%, de forma que actualmente por cada cuatro diagnósticos de cáncer de mama invasor, hay uno de CID”, explicó la responsable del Programa de Mama del CIOCC.

 

Asimismo, indicó que el problema es que “este cáncer tiene muchos apellidos, pero se están tratando todos igual, ya sean de bajo o alto grado, bien o mal diferenciados”, y concluyó insistiendo en la necesidad de valorar la importancia del HER2 en los cánceres intraductales.