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La desactivación del gen KDM4A potencia la inmunoterapia para los cánceres de cabeza y cuello

UCLA · 08 abril 2021

Al atacar una enzima que desempeña un papel clave en las células cancerosas de cabeza y cuello, investigadores de la Facultad de Odontología de la Universidad de California Los Angeles (Estados Unidos) han logrado frenar de forma significativa el crecimiento y la propagación de los tumores en ratones y mejorar la eficacia de una inmunoterapia a la que este tipo de cánceres suele hacerse resistente.

Sus resultados, publicados en Molecular Cell, podrían ayudar a los investigadores a desarrollar enfoques más refinados para combatir los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello altamente invasivos, que afectan principalmente a la boca, la nariz y la garganta.

El equipo de investigación, dirigido por Cun-Yu Wang, demuestra que, al dirigirse a una vulnerabilidad en el proceso celular de duplicación e inmunidad del tumor, podían afectar a la respuesta de las células tumorales a la inmunoterapia.

La enzima en la que se centraron, llamada KDM4A, es un factor epigenético, una molécula que regula la expresión genética, silenciando algunos genes en las células y activando otros. En los cánceres de cabeza y cuello de células escamosas, la sobreexpresión de KDM4A favorece la expresión de genes asociados a la replicación y propagación de dichas células.

Al eliminar el gen KDM4A en modelos murinos, observaron una notable disminución de los carcinomas de células escamosas y mucha menos metástasis a los ganglios linfáticos, un precursor de la propagación de la enfermedad por todo el cuerpo. Sorprendentemente, también descubrieron que la eliminación del KDM4A también provocaba el reclutamiento y la activación de los linfocitos T, lo que eliminaba las células cancerosas y estimulaba la inmunidad inherente al tumor.

A continuación, trataron de descubrir por qué las células del carcinoma escamoso tenían una respuesta tan pobre al tratamiento de inmunoterapia. En otro conjunto de modelos murinos volvieron a eliminar KDM4A e introdujeron un bloqueo de PD-1, que indica a los fármacos de inmunoterapia que ataquen a las células cancerosas. La combinación de inmunoterapia y eliminación de KDM4A redujo aún más el crecimiento del cáncer de células escamosas y la metástasis en los ganglios linfáticos.

A continuación, comprobaron si un inhibidor de moléculas pequeñas de KDM4A podía mejorar la eficacia de la inmunoterapia original basada en el bloqueo de PD-1. Descubrieron que el inhibidor también ayudaba significativamente a eliminar las células madre del cáncer, que están asociadas a la recaída del mismo.

Los resultados son prometedores para el desarrollo de inhibidores más específicos de KDM4A y de inmunoterapias más eficaces contra el cáncer.

Referencia: Mol Cell. 2021 Mar 11:S1097-2765(21)00168-4. doi: 10.1016/j.molcel.2021.02.038

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