INMUNOLOGÍA

La grasa oxidada impide que los linfocitos T asesinos ataquen al cáncer

Instituto Salk · 18 junio 2021

Para que el cáncer crezca y se extienda, tiene que eludir la detección por parte de nuestras células inmunitarias, en particular los linfocitos T asesinos especializadas. Ahora, Investigadores del Instituto Salk (Estados Unidos), dirigidos por Susan Kaech, han descubierto que el microambiente tumoral contiene abundantes moléculas de grasa oxidada que, al ser ingeridas por los linfocitos T asesinos, suprimen su capacidad de eliminar las células cancerosas. En un círculo vicioso, esos los linfocitos T necesitados de energía aumentan el nivel de un transportador celular de grasa, el CD36, que desgraciadamente las satura con más grasa oxidada y reduce aún más sus funciones antitumorales.

El descubrimiento, publicado en Immunity, sugiere nuevas vías para salvaguardar la capacidad del sistema inmunitario de combatir el cáncer reduciendo el daño oxidativo de los lípidos en los linfocitos T asesinos. La identificación de factores como estos que causan la supresión inmunitaria en el microambiente tumoral puede conducir al desarrollo de nuevas inmunoterapias para el cáncer.

"Sabemos que los tumores son un entorno metabólicamente hostil para las células sanas, pero dilucidar qué procesos metabólicos están alterados y cómo esto suprime la función de las células inmunitarias es un área importante de la investigación del cáncer que está ganando mucha atención -explica Kaech-. Nuestros hallazgos han descubierto un novedoso modo de inmunosupresión en los tumores que implica la importación de grasas oxidadas en los linfocitos T a través del transportador celular de grasas CD36, lo que perjudica sus funciones antitumorales a nivel local".

En colaboración con investigadores de otros centros, el equipo estableció que los tumores contienen cantidades elevadas de varias clases de lípidos, y de lípidos oxidados en particular, que se encuentran generalmente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas. A continuación, observaron cómo los linfocitos T asesinos responden a las LDL oxidadas en los tumores y descubrieron que estas células se adaptaban al microambiente tumoral aumentando la CD36 en su superficie e ingiriendo una gran cantidad de lípidos oxidados. Descubrieron que este proceso servía de catalizador para impulsar cantidades aún mayores de oxidación de lípidos a nivel interno en los linfocitos T asesinos y, en última instancia, reprimía sus defensas.

A continuación, el equipo empleó varios métodos para investigar cómo la CD36 afectaba a la función de los linfocitos T asesinos. Crearon modelos de ratón que carecían de CD36 en los linfocitos T y utilizaron anticuerpos para bloquearla. Confirmaron que CD36 fomentaba la disfunción de los linfocitos T en los tumores al aumentar la importación de lípidos oxidados, lo que provocaba una mayor oxidación de los lípidos y daños en los linfocitos y desencadenaba la activación de una proteína de respuesta al estrés, la p38.

"Descubrimos que cuando las células T se 'estresan' por los lípidos oxidados, desactivan sus funciones antitumorales", añade Shihao Xu, primer autor del trabajo.

El equipo también encontró nuevas oportunidades terapéuticas para reducir la oxidación de los lípidos y restaurar la función de los linfocitos T asesinos en los tumores a través de la inmunoterapia mediante el bloqueo de CD36 con una terapia de anticuerpos o mediante la sobreexpresión de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), molécula clave que elimina los lípidos oxidados en las células).

Es importante destacar que la oxidación de los lípidos no solo se produce en los linfocitos T, sino también en las células tumorales, y un exceso de la misma puede provocar la muerte de las células. De hecho, hay mucho entusiasmo en la investigación del cáncer por aumentar la oxidación de los lípidos en las células tumorales hasta un nivel letal, pero Kaech y su equipo piden cierta cautela.

"Ahora que hemos descubierto esta vulnerabilidad de los linfocitos T al estrés por oxidación de lípidos, puede que tengamos que encontrar enfoques más selectivos para inducir la oxidación de lípidos en las células tumorales pero no en las células T -afirma Kaech-. De lo contrario, podríamos destruir los linfocitos T antitumorales en el proceso, y nuestro trabajo muestra algunas posibilidades interesantes sobre cómo hacerlo".

Referencia: Immunity. 2021 May 28:S1074-7613(21)00209-0. doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.003