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La pérdida de un gen, determinante en la vulnerabilidad frente al alzhéimer

JANO.es · 21 marzo 2014

Un estudio dirigido por Bruce Yankner, el descubridor de los efectos tóxicos de la proteína anormal beta-amiloide, demuestra que la reactivación del regulador transcripcional REST protege a las neuronas del estrés por envejecimiento.

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Cambridge, Massachusetts (EEUU), han descubierto que un gen regulador llamado REST que se activa durante el desarrollo del cerebro fetal, se vuelve a encender con posterioridad para proteger a las neuronas de diferentes tipos de estrés por envejecimiento, incluyendo los efectos tóxicos de proteínas anormales. Estos científicos también mostraron que este gen está ausente en las regiones críticas del cerebro de las personas con alzhéimer y deterioro cognitivo leve.

"Nuestro trabajo plantea la posibilidad de que los agregados anormales de proteínas asociados con el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas pueden no ser suficientes para causar demencia sino que es posible que haya un fallo en el sistema de respuesta al estrés del cerebro", explica Bruce Yankner, profesor de Genética en la Escuela de Medicina de Harvard y autor principal de este estudio, cuyos resultados se han publicado en Nature.

"Si la hipótesis se confirma, estaríamos ante una nueva posibilidad de tratamiento para los millones de personas que viven actualmente con la enfermedad", subraya Yankner, descubridor, en los años noventa, de los efectos tóxicos de la proteína anormal beta-amiloide, el sello del alzhéimer.

Durante más de un siglo de investigación sobre las causas de la demencia, los expertos se han centrado en las matas y los ovillos de proteínas anormales que aparecen en los cerebros de las personas con enfermedades neurodegenerativas, pero faltaba, al menos, una pieza del rompecabezas, puesto que algunas personas con estos grupos de proteínas anormales muestran pocos o ningún signo de deterioro cognitivo.

"La demencia no es un resultado inevitable del envejecimiento -afirma Yankner, que también es codirector de los Laboratorios Paul F. Glenn de Mecanismos Biológicos del Envejecimiento-. Sabemos que es posible que el cerebro humano funcione normalmente durante un siglo o más, esto es, hay un mecanismo que preserva la función cerebral y mantiene las células cerebrales vivas".

Yankner cree que REST puede ser una pieza clave para la solución de este rompecabezas. El miembro del equipo Tao Lu, profesor de Genética en Harvard, lo señaló como el regulador transcripcional más fuerte, un interruptor que enciende o apaga los genes en el cerebro humano envejecido. El equipo confirmó el hallazgo mediante pruebas bioquímicas y moleculares y de imagen de alta resolución.

El hallazgo les sorprendió en un primer momento, ya que hasta entonces sólo se conocía actividad de REST en el cerebro antes del nacimiento, cuando mantiene genes clave apagados hasta que las células progenitoras están listas para diferenciarse en neuronas maduras y funcionales. Se creía que REST se relajaba en el cerebro poco después del nacimiento, a pesar de que se mantiene activo en otras partes del cuerpo y parece proteger contra varios tipos de cáncer y otras enfermedades.

Después de haber descubierto esta probable reactivación de REST, Yankner y su equipo pasaron a identificar los genes específicos que regula REST en las neuronas envejecidas, y vieron que desactiva los genes que promueven la muerte de células cerebrales y contribuyen a diversas características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, como las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, mientras que enciende genes que ayudan a las neuronas a responder al estrés.

Experimentos en platos de laboratorio revelaron que la eliminación de REST hizo a las neuronas más vulnerables a los efectos tóxicos del estrés oxidativo y beta-amiloide. Además, REST pareció eliminar y proteger contra los radicales libres que resultan del estrés oxidativo.

Para confirmar el papel de REST, el equipo diseñó ratones que carecían de REST sólo en sus cerebros y vieron lo que ocurría a medida que envejecían: estaban bien como adultos jóvenes pero conforme envejecieron, sus neuronas cerebrales empezaron a morir en los mismos sitios que en la enfermedad de Alzheimer: el hipocampo y la corteza. "Esto sugiere que REST es esencial para que las neuronas se mantengan con vida en el envejecimiento cerebral", afirma Yankner.

Una protección que también se da en otras especies

Junto con la profesora asociada de Genética en la Escuela de Medicina de Harvard Monica Colaiácovo, el equipo de expertos también descubrió un equivalente a REST en el diminuto gusano C. Elegans, lo que sugiere que la función protectora también se da en otras especies.

Gracias a una combinación de experimentos de laboratorio y estudios de tejido cerebral de personas mayores con y sin demencia, estos científicos demostraron que REST estaba activo en los cerebros normales durante el envejecimiento mientras que en los de personas que desarrollaron deterioro cognitivo leve había un inicio de disminución de REST y las regiones del cerebro afectadas de las personas con alzhéimer apenas tenían presencia de REST.

"La pérdida de REST se correlaciona estrechamente con la pérdida de memoria, especialmente la memoria episódica o autobiográfica, la del tipo que suele disminuir al principio de la enfermedad", subraya Yankner. Los experimentos con cultivos celulares sugirieron que REST se activa cuando las neuronas estresadas se envían señales entre sí y una vez que se crea REST en el citoplasma de una neurona, viaja al núcleo de la misma para iniciar el trabajo.

De esta forma, estos científicos descubrieron que en la enfermedad de Alzheimer, REST se desvía de su camino hacia el núcleo, quedando envuelto por un proceso llamado autofagia y siendo finalmente destruido. Estos trabajos mostraron la misma ubicación fallida de REST cuando observaron tejido cerebal de personas con otras patologías neurodegenerativas que implican demencia, como demencia frontotemporal y demencia de cuerpos de Lewy.

En estas tres enfermedades demenciales, REST había sido desechado junto a las proteínas celulares anormales de cada enfermedad: beta-amiloide en alzhéimer, tau en la demencia frontotemporal y alfa-sinucleína en la patología de cuerpos de Lewy. Según Yanker, el hecho de que REST no llegue al núcleo puede ser la primera etapa de su pérdida de funcionalidad, al provocar que las neuronas sean más vulnerables a diversas proteínas tóxicas y el estrés oxidativo.

Tras adelantar que tal vez sea posible estimular REST con fármacos como el litio, el equipo se centró en el enigma de cómo algunas personas que envejecen pueden albergar cambios de enfermedades como el alzhéimer pero no convertirse en dementes.

Para ello, examinaron tejido cerebral y se ordenaron las muestras en dos grupos: uno con alzhéimer y síntomas de demencia y otro con el mismo grado de la enfermedad pero sin signos de demencia. El equipo encontró que el grupo sin demencia tenía por lo menos tres veces más REST en los núcleos de sus neuronas en regiones clave del cerebro, lo que plantea que una persona puede resistir a los efectos tóxicos de la patología si los niveles de REST se mantienen altos.

"Si pudiéramos activar esta red de genes de resistencia a la tensión con fármacos, podría ser posible intervenir en la enfermedad muy pronto", augura Yankner, cuyo equipo también detectó en estudios adicionales que este gen está fuertemente relacionado con un aumento de la longevidad. Los niveles de REST son más altos en los cerebros de personas que viven hasta los 90 o 100 años y permanecen cognitivamente intactos.

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