MICROBIOLOGÍA

Los carboxilatos de indol son un potencial tratamiento para la resistencia a los antibióticos de bacterias productoras de metalobectalactamasas

Nature · 29 diciembre 2021

Científicos de la Universidad de Oxford (Reino Unido) y varias instituciones de toda Europa han descubierto un nuevo tratamiento potencial que tiene la capacidad de revertir la resistencia a los antibióticos en las bacterias que causan enfermedades como la sepsis, la neumonía y las infecciones del tracto urinario, según publican en Nature Chemistry.

Explican que los carbapenems son un grupo de antibióticos vitales, a menudo de último recurso, que se utilizan para tratar infecciones graves y multirresistentes cuando otros antibióticos han fallado. Pero algunas bacterias han encontrado una forma de sobrevivir también al tratamiento con carbapenems, produciendo metalobetolactamasas (MBL) que descomponen los antibióticos carbapenems, impidiendo su funcionamiento.

La investigación ha descubierto que una nueva clase de bloqueadores enzimáticos, llamados carboxilatos de indol, puede detener el funcionamiento de las enzimas de resistencia a las MBL, dejando al antibiótico libre para atacar y matar bacterias como Escherichia coli en el laboratorio y en modelos animales.

Los investigadores examinaron primero cientos de miles de sustancias químicas para ver cuáles se adherían a las MBL para impedir su funcionamiento y cuáles no reaccionaban con ninguna proteína humana, lo que llevó al descubrimiento de los carboxilatos de indol como nuevos candidatos prometedores.

Utilizando cristalografía para observar más de cerca su funcionamiento, descubrieron que estos posibles fármacos se adhieren a las MBL de una forma completamente diferente a la de cualquier otro medicamento: imitan la interacción del antibiótico con las MBL. Este ingenioso truco de "caballo de Troya" permite que estos posibles fármacos sean muy eficaces contra una amplia gama de superbacterias productoras de MBL.

Tras su descubrimiento inicial, los investigadores modificaron químicamente algunos aspectos de los fármacos para hacerlos lo más eficaces posible, y los probaron en combinación con carbapenems contra bacterias multirresistentes tanto en el laboratorio como en ratones.

Los nuevos fármacos potenciales en combinación con carbapenems resultaron ser 5 veces más potentes a la hora de tratar infecciones bacterianas graves que los carbapenems solos y a una dosis menos concentrada. Y lo que es más importante, estos posibles fármacos solo muestran efectos secundarios leves en los ratones.

Los carbapenems funcionan de forma similar a la penicilina y a los antibióticos betalactámicos: impiden que las bacterias formen nuevas paredes celulares cuando intentan crecer y multiplicarse, lo que las mata. Y son más estables que otros antibióticos similares, y muchos de los métodos que emplean las bacterias para resistir a los antibióticos no funcionan con los carbapenems.

Sin embargo, la resistencia a los carbapenems surgió, por ejemplo, a través de los genes que codifican las MBL, que pueden pasar rápidamente de una bacteria a otra. No hay ningún fármaco autorizado que se dirija a las MBL, y solo hay uno en fase de ensayo clínico, por lo que urge encontrar nuevos fármacos que superen la resistencia, protejan los carbapenems y mantengan la eficacia de estos valiosos medicamentos durante más tiempo.

Christopher Schofield, director académico del Instituto Ineos Oxford de la Universidad de Oxford, apunta que "el aumento de la resistencia a los antimicrobianos es absolutamente inevitable. Es un problema enorme porque colectivamente no hemos fabricado suficientes antibióticos nuevos clínicamente útiles. Como sociedad, debemos encontrar formas de fabricar nuevos antibióticos y proteger los que tenemos -advierte-. La alternativa es que la rutina de la medicina moderna se vea perturbada de una manera simplemente demasiado horrible de concebir".

Pero destaca que ahora los esfuerzos de colaboración entre académicos y científicos de la industria han descubierto una nueva clase de fármaco que puede anular una de las formas en que las bacterias se defienden de los antibióticos.

"Esta investigación es la culminación de años de trabajo, desde el cribado de enormes bibliotecas de sustancias químicas hasta el ensayo de los mejores candidatos a fármacos en estudios preclínicos en el laboratorio -comenta-. Estamos avanzando activamente en el desarrollo de este nuevo tipo de fármaco para realizar ensayos clínicos en personas, sobre todo en países de renta baja y media, donde la resistencia a los antibióticos carbapenémicos está muy extendida".

Por su parte, Tim Walsh, director académico de Biología del Instituto Ineos Oxford, añade que "el mundo académico, si se le da el espacio para crear, puede producir algo sorprendente, y eso es lo que hemos visto aquí. Con el fantástico apoyo que hemos recibido de Ineos, podemos reproducir este tipo de programa de descubrimiento de fármacos dentro del Instituto Ineos Oxford para múltiples objetivos y aplicaciones bacterianas diferentes".

"Además de los fármacos que superan la resistencia a los antibióticos actuales, queremos descubrir tipos de antibióticos totalmente nuevos, no solo para combatir las bacterias que causan infecciones en los seres humanos, sino en las que afectan a los animales de granja -prosigue-. Estos animales, como los pollos y los cerdos, son una fuente de resistencia a los antimicrobianos en el ser humano, por lo que buscamos desarrollar fármacos que se utilicen exclusivamente en la agricultura y que ayuden a proteger contra las infecciones multirresistentes".

Referencia: Nat Chem. 2021;10.1038/s41557-021-00831-x. doi:10.1038/s41557-021-00831-x