ANESTESIOLOGÍA

Moduladores alostéricos positivos reducen los efectos secundarios negativos de los opiáceos

PNAS · 07 mayo 2021

Fentanilo, oxicodona o morfina son sustancias conocidas como fuente de alivio del dolor. Los científicos han intentado durante años equilibrar las potentes propiedades analgésicas de los opiáceos con sus numerosos efectos secundarios negativos, con resultados casi siempre dispares.

Ahora, investigadores de la Universidad de Michigan (Estados Unidos), financiados por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de Estados Unidos, han tratado de evitar estos problemas aprovechando la propia capacidad del cuerpo para bloquear el dolor.

Todos los fármacos opiáceos, desde el opio derivado de la adormidera hasta la heroína, actúan sobre receptores que están presentes de forma natural en el cerebro y en otras partes del cuerpo. Uno de estos receptores, el receptor mu-opioide, se une a las endorfinas y encefalinas endógenas. Los fármacos que actúan sobre el receptor mu-opioide pueden provocar adicción, así como efectos secundarios no deseados, caso de somnolencia, problemas respiratorios, estreñimiento y náuseas.

"Normalmente, cuando se siente dolor, se liberan opioides endógenos, pero no son lo suficientemente fuertes ni duraderos", explica uno de los líderes de la investigación, John Traynor. El equipo llevaba tiempo planteando la hipótesis de que se podrían utilizar sustancias denominadas moduladores alostéricos positivos para potenciar las endorfinas y encefalinas propias del organismo.

En un nuevo artículo publicado en Proceedings of National Academy of Sciences, demuestran que un modulador alostérico positivo conocido como BMS-986122 puede potenciar la capacidad de las encefalinas para activar el receptor mu-opioide.

Además, a diferencia de los fármacos opiáceos, los moduladores alostéricos positivos solo funcionan en presencia de endorfinas o encefalinas, lo que significa que sólo se activan cuando son necesarios para aliviar el dolor. No se unen al receptor como lo hacen los opioides, sino que lo hacen en un lugar diferente que mejora su capacidad de responder a los compuestos analgésicos del organismo.

"Cuando se necesitan encefalinas, se liberan de forma pulsátil en regiones específicas del cuerpo, y luego se metabolizan rápidamente. En cambio, un fármaco como la morfina inunda el cuerpo y el cerebro y permanece durante varias horas", explica Traynor.

El equipo demostró la capacidad del modulador para estimular el receptor mu-opioide aislando el receptor purificado y midiendo cómo responde a las encefalinas. "Si se añade el modulador alostérico positivo, se necesita mucha menos encefalina para obtener la respuesta". detalla.

Otros experimentos de electrofisiología y con ratones confirmaron que el receptor opioide se activaba con más fuerza por las moléculas analgésicas del organismo, lo que provocaba un alivio del dolor. En cambio, el modulador mostró efectos secundarios muy reducidos de depresión de la respiración, estreñimiento y responsabilidad de adicción.

Su próximo objetivo es medir su capacidad para potenciar la activación de los opioides endógenos en condiciones de estrés o dolor crónico, con el fin de asegurarse de que son eficaces pero no provocan respuestas más peligrosas como la depresión de la respiración.

"Aunque estas moléculas no solucionarán la crisis de los opioides, podrían ralentizarla y evitar que vuelva a producirse, ya que los pacientes con dolor podrían tomar este tipo de fármaco en lugar de un opioide tradicional", concluye Traynor.

Referencia: Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Apr 20;118(16):e2000017118. doi: 10.1073/pnas.2000017118