OTORRINOLARINGOLOGÍA

Nuevos avances en terapia génica para restaurar la audición en sordos congénitos

Newswise · 28 mayo 2021

Investigadores de la Universidad Estatal de Oregón (Estados Unidos) han encontrado una nueva pieza clave del rompecabezas en la búsqueda de una terapia génica que permita oír a las personas que nacen sordas.

El trabajo se centra en un gran gen responsable de una proteína del oído interno, la otoferlina, cuyas mutaciones están relacionadas con la pérdida de audición congénita grave.

"Durante mucho tiempo, la otoferlina parecía ser una proteína de un solo uso -afirma el investigador Colin Johnson-. Muchos genes pueden hacer varias cosas, pero el gen de la otoferlina parecía tener un solo propósito, que era codificar el sonido en las células ciliadas sensoriales del oído interno. Pequeñas mutaciones en la otoferlina hacen que las personas sean profundamente sordas".

En su forma normal, el gen de la otoferlina es demasiado grande para empaquetarlo en un vehículo de entrega para la terapia molecular, por lo que el equipo de Johnson está estudiando el uso de una versión truncada en su lugar.

La investigación, dirigida por Aayushi Manchanda y publicada en Molecular Biology of the Cell, demostró que la versión acortada necesita incluir una parte del gen conocida como dominio transmembrana. Los investigadores observaron que, sin el dominio transmembrana, las células sensoriales tardaban en madurar.

"Eso fue sorprendente, ya que se sabía que la otoferlina ayudaba a codificar la información auditiva, pero no se pensaba que participara en el desarrollo de las células sensoriales", apunta Johnson.

Los científicos del laboratorio de Johnson llevan años trabajando con la otoferlina y en 2017 identificaron una forma truncada del gen que puede funcionar en la codificación del sonido.

Para comprobar si el dominio transmembrana de la protína tenía que formar parte de la versión acortada del gen, Manchanda introdujo una mutación que truncaba el dominio transmembrana en el pez cebra.

El pez cebra comparte una notable similitud con los humanos a nivel molecular, genético y celular, lo que significa que muchos hallazgos en este animal son inmediatamente relevantes para los humanos.

"El dominio transmembrana une la otoferlina a la membrana celular y a las vesículas intracelulares, pero no estaba claro si esto era esencial y tenía que incluirse en una forma acortada de otoferlina -explica Manchanda-. Descubrimos que la pérdida del dominio transmembrana hace que las células ciliadas sensoriales produzcan menos otoferlina, así como déficits en la actividad de las células ciliadas. La mutación también provocó un retraso en la maduración de las células sensoriales, lo cual fue una sorpresa. En general, los resultados sostienen que el dominio transmembrana debe incluirse en cualquier construcción de terapia génica".

A nivel molecular, los autores descubrieron que la falta del dominio transmembrana hacía que la otoferlina no uniera correctamente las vesículas sinápticas llenas de neurotransmisor a la membrana celular, lo que provocaba que se liberara menos neurotransmisor.

"Nuestro estudio sugiere que la capacidad de la otoferlina para unir las vesículas a la membrana celular es un paso mecánico clave para la liberación de neurotransmisores durante la codificación del sonido", concluye Manchanda.

Referencia: Mol Biol Cell. 2021 May 12:mbcE20100657. doi: 10.1091/mbc.E20-10-0657