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DERMATOLOGÍA

Nuevos conocimientos sobre la resistencia del melanoma a la inmunoterapia

Universidad de Columbia · 04 marzo 2021

Investigadores de Estados Unidos han utilizado CRISPR y secuenciación de ARN y proteínas de una sola célula para descubrir mecanismos hasta ahora desconocidos de la falta de respuesta a este tipo de tratamiento.

Los tratamientos de inmunoterapia han revolucionado el tratamiento de algunos tipos de cáncer, pero la mayoría de los pacientes no responden y, en la mayor parte de los casos, los científicos desconocen por qué.

Investigadores de la Universidad de Columbia y el Instituto de Tecnología de Massachussets (MIT) han creado una nueva técnica que permite descubrir casi todos los trucos que utilizan las células cancerosas para escapar a la acción de las inmunoterapias, lo que podría conducir al desarrollo de tratamientos más eficaces.

Los investigadores probaron su nueva técnica con células cancerosas y células inmunitarias equivalentes de pacientes con melanoma e identificaron mecanismos de resistencia hasta ahora desconocidos a los inhibidores de los puntos de control inmunitario. Sus resultados se publican en Nature Genetics.

Explican que las inmunoterapias fallan o dejan de funcionar en dos tercios de los pacientes con melanoma. No obstante, Benjamin Izar, director del estudio e investigador de la Universidad de Columbia, afirma que ¿con los inhibidores de los puntos de control inmunitario estamos ahora más cerca que nunca de curar a un tercio de los pacientes con melanoma metastásico".

"Así que la pregunta es: ¿qué ocurre en los otros dos tercios de los pacientes? -se cuestiona Izar-. ¿Cuáles son los mecanismos de resistencia intrínseca o adaptativa a los fármacos?".

En un estudio anterior publicado en Cell en 2018, Izar y su equipo identificaron 250 genes en células de melanoma metastásico que les permiten evadir la inmunoterapia. El nuevo estudio se ideó para proporcionar una forma sistemática de descifrar funcionalmente cómo cada uno de esos genes contribuye a esa resistencia.

Primera prueba con CRISPR

El estudio es la primera prueba de una nueva herramienta que combina dos tecnologías avanzadas -la edición de genes con CRISPR y la secuenciación de ARN y proteínas de una sola célula- de forma que permite a los investigadores determinar el panorama completo de cómo las células cancerosas pueden escapar a la acción del sistema inmunitario.

Mediante el uso de CRISPR, los investigadores inactivaron esos 250 genes -uno a uno pero de forma conjunta- para crear una mezcla de 250 lotes de células de melanoma, cada uno con una mutación diferente. Toda la población heterogénea de células cancerosas editadas se expuso entonces a los linfocitos T, las células inmunitarias desencadenadas por los inhibidores del punto de control inmunitario en los pacientes.

Se aislaron las células que se resistieron a ser eliminadas por los linfocitos T y se midieron todos los procesos activos dentro de estas células utilizando perfiles de ARN y proteínas de una sola célula, lo que proporcionó un mapa molecular de alta resolución de varias perturbaciones genéticas que dieron lugar a la evasión inmunológica.

"Nuestro enfoque es único, ya que estudiamos estos mecanismos en modelos derivados de pacientes, y en lugar de observar cómo un gen cambia el fenotipo de una célula, un gen a la vez, pudimos estudiar muchos genes con funciones potenciales en la resistencia a los medicamentos de una sola vez. Es la primera vez que se utilizan estas herramientas a tan gran escala", afirma Izar.

En total, se analizaron cerca de un cuarto de millón de células. Se emplearon herramientas de biología computacional, desarrolladas por Izar y el coautor Aviv Regev, para dar sentido a este enorme conjunto de datos.

Mecanismos de resistencia nuevos y antiguos

El análisis identificó nuevos mecanismos de resistencia a la inmunoterapia junto con otros ya conocidos. "Básicamente, recuperamos la mayoría de los mecanismos conocidos descritos en los últimos 10 años, lo que valida que nuestro enfoque funciona y nos da confianza en que los nuevos hallazgos son importantes", comenta Izar.

Pero también se han descubierto muchos mecanismos nuevos de resistencia.

Uno de ellos implica a un gen llamado CD58. "Nuestros datos sugieren que la pérdida de CD58 en las células de melanoma confiere un escape inmunológico a través de tres mecanismos potenciales: el deterioro de la activación de los linfocitos T, la reducción de la capacidad de estas células para entrar en el tumor y el aumento de la producción de PD-L1 -añade el coautor Johannes C. Melms-. Dado que el gen CD58 no está mutado en sí mismo, sino simplemente desactivado, se plantea la posibilidad de que las terapias que lo activen puedan superar la resistencia a los fármacos en algunos pacientes".

Los investigadores planean desarrollar terapias para mejorar la respuesta a las inmunoterapias basándose en este hallazgo.  Izar y su equipo esperan aprender más sobre la resistencia a la inmunoterapia a partir de los datos del estudio. "El CD58 es sólo uno de los muchos genes que merecen una mirada más atenta", apunta Izar.

En futuros experimentos, planean inactivar varias combinaciones de genes de células cancerosas a la vez. "En este estudio, observamos lo que ocurre con las células cuando se inactiva un solo gen. Pero es probable que ningún gen individual sea suficiente para conferir todos los tipos de resistencia a la inmunoterapia que vemos en la práctica clínica", añade.

El estudio se centró en el melanoma, pero el mismo enfoque podría utilizarse para estudiar la resistencia a la inmunoterapia en muchas otras formas de cáncer, concluyen los investigadores.

Referencia: Nat Genet. 2021 Mar 1. doi: 10.1038/s41588-021-00779-1

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