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Nuevos datos avalan la utilidad de denosumab en cáncer avanzado

JANO, Milán · 13 octubre 2010

Estudios presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, celebrado en Milán, muestran los efectos de este anticuerpo monoclonal sobre la calidad de vida de los pacientes con metástasis óseas

El análisis integrado de tres ensayos clínicos pivotales de fase III que han comparado denosumab frente a ácido zoledrónico muestra que el anticuerpo monoclonal desarrollado por Amgen proporciona significativas ventajas clínicas sobre el bifosfonato a la hora de reducir complicaciones óseas en pacientes oncológicos.
 
Los resultados de este análisis, presentados en el marco del XXXV Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), celebrado en Milán, arrojan más evidencia a la utilidad de este nuevo fármaco, ya aprobado por la FDA estadounidense y la Agencia Europea del Medicamento como tratamiento de la osteoporosis.
 
El Dr. Allan Lipton, de la Universidad Estatal de Pennsylvania (Estados Unidos), fue el encargado de presentar los principales resultados en el simposio dedicado al papel que desempeña la inhibición del ligando RANK para la salud ósea de los pacientes con oncológicos. “Este análisis del programa de registro más amplio realizado nunca en el ámbito de las metástasis óseas –subrayó- demuestra que denosumab puede ofrecer una ventaja clínica sobre el ácido zoledrónico a la hora de retrasar o prevenir estas complicaciones óseas, así como el dolor que con frecuencia se deriva de ellas. Las ventajas añadidas de que denosumab se administra mediante inyección subcutánea y no requiere monitorización renal convierten a este fármaco en una atractiva opción para los pacientes”.
 
El objetivo del análisis integrado fue comparar los efectos del tratamiento con denosumab frente a ácido zoledrónico en una amplia muestra de pacientes participantes en tres ensayos clínicos que incluyeron, respectivamente, a afectados por tumores de mama, de próstata y mieloma múltiple u otros tumores sólidos (riñón, pulmón, etc.). Todos los pacientes debían presentar evidencia radiológica de al menos una metástasis o enfermedad ósea y una expectativa de vida superior a 6 meses.
 
El grupo que recibió denosumab estuvo formado por 2.861 pacientes, que recibieron dosis subcutáneas de 120 mg del anticuerpo monoclonal cada 4 semanas. El segundo grupo estuvo integrado por 2.862 pacientes de similares características que recibieron infusiones intravenosas de ácido zoledrónico (4 mg) cada 4 semanas.
 
Los resultados demuestran que denosumab retrasó de forma estadísticamente significativa el tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto durante el período de estudio, concretamente un 17%. En el caso de denosumab, el tiempo medio hasta el primer evento fue de 27,7 meses, mientras que en el grupo de ácido zoledrónico fue de 19,4.
 
Metástasis y eventos relacionados con el esqueleto
Según el Dr. Lipton, las metástasis óseas y sus complicaciones, como las fracturas, son devastadoras para los pacientes con cáncer avanzado y muy costosas para los sistemas sanitarios”. Tal como explicó en rueda de prensa el Dr. Ingo Diel, codirector del Instituto de Oncología Ginecológica de Mannheim (Alemania), las metástasis óseas son muy frecuentes en determinados tipos de cáncer. En el caso de los tumores mamarios, desarrollan metástasis en el hueso entre el 65 y el 72% de las pacientes. Entre los enfermos con cáncer prostático, el porcentaje se sitúa entre el 65 y el 75%. En el resto de tumores sólidos y mieloma, entre el 70 y el 95%.
 
Este especialista apuntó que las células tumorales son atraídas por el hueso y acaban uniéndose a este tejido, dando lugar a los llamados eventos relacionados con el esqueleto (ERE), término bajo cuyo paraguas se incluyen cuatro tipos de complicaciones en pacientes con metástasis óseas. Las más frecuentes son las fracturas (25%) y la necesidad de radioterapia para tratar el dolor que experimentan los enfermos (33%). También se incluyen, aunque su incidencia es notablemente menor, la compresión vertebral (8%) y la necesidad de cirugía (4%). Según mostró el Dr. Roy Baynes, vicepresidente de Desarrollo Global de Amgen, los ERE se producen en el 68% de las pacientes con cáncer de mama, en el 49% de los pacientes con cáncer de próstata y en el 51% del resto de tumores sólidos y mielomas múltiples.
 
Los datos presentados por el Dr. Lipton revelan que denosumab fue más efectivo que el ácido zoledrónico a la hora de retrasar la aparición de cualquiera de los ERE mencionados, aunque de forma más significativa la necesidad de radioterapia.
 
En el análisis también se investigó si los fármacos comparados afectaban a la progresión global de la enfermedad y a la supervivencia, aunque los datos obtenidos indican que no hay diferencias estadísticamente significativas entre ambas medicaciones en este sentido.
 
Buen perfil de seguridad
Por lo que atañe a la incidencia de efectos adversos, el Dr. Lipton destacó que se observó una tasa similar para ambos fármacos (96,2% en el grupo de denosumab y 96,8% en el de ácido zoledrónico). La proporción de efectos adversos graves también fue parecida, sin diferencias significativas (56,3 y 57,1%, respectivamente).
 
No obstante, sí que se observaron diferencias en determinados tipos de efectos adversos. Entre los tratados con ácido zoledrónico se registró un mayor índice de efectos relacionados con la toxicidad renal. De hecho, una importante proporción de pacientes que recibieron este bifosfonato requirieron monitorización de la función renal, la cual no es necesaria cuando se utiliza denosumab. Por otro lado, la incidencia de reacciones en fase aguda (3 primeros días) fue significativamente superior en el grupo de ácido zoledrónico (20,2%) que en el de denosumab (8,7%).
 
En cuanto a una de las complicaciones más destacables, la osteonecrosis mandibular, el Dr. Lipton resaltó que fue un efecto adverso infrecuente y con un porcentaje de afectados similar en ambos grupos (1,8% con denosumab y 1% con ácido zoledrónico).
 
Finalmente, el análisis puso de evidencia una mayor proporción de casos de hipocalcemia en el grupo de denosumab (9,6%) que en el de ácido zoledrónico (5%).
 
Dolor
Además de comparar la efectividad de los dos medicamentos a la hora de retrasar y prevenir los ERE, se efectuó otro análisis de los tres ensayos clínicos para comparar su efecto sobre el dolor óseo, que constituye uno de los primeros signos de que la enfermedad metastásica se ha diseminado al hueso, y se estima que afecta aproximadamente a un 70% de los pacientes con metástasis.
 
El Dr. Lipton mostró que denosumab es superior al ácido zoledrónico en este parámetro. Utilizando como escala de medición del dolor el Brief Pain Inventory, se comprobó que el tiempo hasta el empeoramiento del dolor clínicamente significativo se retrasó en el grupo de denosumab en comparación con el de ácido zoledrónico (181 frente a 169 días). En pacientes que al inicio de la investigación no tenían dolor o presentaban dolor leve, el tiempo medio hasta alcanzar un grado de dolor moderado o grave fue de 198 días en el grupo de denosumab frente a 143 en el de ácido zoledrónico. Asimismo, el anticuerpo monoclonal también retrasó la necesidad de tratar el dolor con morfina oral comparado con el bifosfonato.
 
RANKL, eslabón clave en un círculo vicioso
En el marco del simposio sobre denosumab, los especialistas participantes destacaron el importante papel que tiene la inhibición del ligando RANK a la hora de prevenir las complicaciones de las metástasis óseas. Se trata del regulador esencial de formación de los osteoclastos, células que degradan el hueso y, por lo tanto, se trata de una pieza clave en el círculo vicioso que relaciona el cáncer con la destrucción de este tejido. El Dr. Rob Coleman, del Weston Park Hospital de Sheffield (Reino Unido), presidente del simposio, explicó que RANKL participa en distintos pasos de la formación de metástasis óseas, por lo que su inhibición reduce la invasión y la migración de las células tumorales, tal como se ha visto en líneas celulares humanas de cáncer de mama y próstata.
 
A juicio de este investigador, los fármacos que actúan directamente sobre el hueso, tal como hace denosumab inhibiendo RANKL, pueden modificar el microambiente óseo y reducir el riesgo de formación de metástasis, algo que ya se está estudiando en humanos, según anunció el Dr. Roy Baynes, en referencia a un estudio con 1.400 pacientes con cáncer de próstata en el que se evaluará la capacidad de denosumab, comparada a placebo, para prevenir las metástasis óseas. Los resultados se esperan para finales de este año.

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