TABAQUISMO

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JANO.es y agencias · 24 octubre 2007

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El Dr. Pedro Barri es director del Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción del Instituto Universitario Dexeus de Barcelona. En la siguiente entrevista nos habla, entre otros temas, acerca de cuestiones que afectan a la fertilidad de la mujer, sobre el uso de la hormona foliculoestimulante (FSH) como tratamiento de la esterilidad y de Gonal-f, producto de Serono ganador del Premio Doyma-Galien a la Excelencia en el Desarrollo Clínico.

Dr. Barri, los problemas de fertilidad están aumentando en el mundo desarrollado. ¿Cuáles son las causas principales?

­Yo creo que hay dos tipos de causas, unas médicas y otras socioambientales. Las médicas están bien definidas; por ejemplo, situaciones patológicas en el varón por efecto de tóxicos ambientales, déficits hormonales, trastornos vasculares, etc. En la mujer nos encontramos con problemas de ovulación, problemas tubáricos y relacionados con la endometriosis. Pero quizás lo que más aumenta son los factores socioambientales. El más grave de todos es la tendencia de la mujer a posponer su maternidad. Hoy día la edad media de las pacientes que nosotros tratamos con fecundación in vitro está por encima de 36 años. Sabemos que 37 años es la edad a partir de la cual se inicia el declive de la fertilidad de la mujer.

En el ámbito de la reproducción asistida, ¿qué avances destacaría desde el nacimiento de Victòria Anna, la primera "niña probeta" de España?

­ Las cosas han cambiado mucho. Yo diría que lo han hecho en tres aspectos. Uno, en simplificación. Hoy día los protocolos se han simplificado. Tenemos unos protocolos muy establecidos en función de la tipología hormonal, la edad de la paciente o en función de unos preparados que si se utilizan hay que aceptar determinada monitorización. En segundo lugar, en eficiencia. Hace 20 años las tasas de embarazo que conseguíamos se situaban alrededor del 15-20%. Hoy día, en parejas jóvenes por debajo de 35 años, con fecundación in vitro, por ejemplo, estamos en un 50% de posibilidades de embarazo. Es decir, el rendimiento ha subido de una forma notable. Y, en tercer lugar, la seguridad, que afecta a los productos que empleamos. En la actualidad utilizamos fármacos para estimular la ovulación o la espermatogénesis, fármacos que conocemos mejor, que son más puros. Y, luego, los procedimientos que se realizan en el laboratorio están ya más regulados, más homologados y más contrastados.

¿Considera que la legislación ha ido evolucionando coherentemente con los avances científicos en el campo de la reproducción asistida?

­A veces, en España somos muy críticos con nosotros mismos, con nuestro entorno, con nuestro país. Pero en este ámbito creo que debemos felicitarnos de cómo se hicieron y se hacen las cosas. Cuando empezaron a desarrollarse de forma clínica todas estas tecnologías, a principios de los años ochenta, fuimos llamados al Congreso de los Diputados para informar y explicar a una comisión de parlamentarios, debido a que ya entonces surgió la inquietud, inducida por nosotros, de que había que legislar. No podíamos estar en una situación de desamparo legal. En 1988 se promulgó en España una ley pionera en Europa, porque muy pocos países tenían legislación sobre esta cuestión. Además, era una ley muy abierta, muy real y que estaba muy en consonancia con la realidad social de nuestro país, en un momento en que la iglesia enviaba unos mensajes muy restrictivos, en los que no aceptaba ninguna técnica de reproducción asistida. En un país conceptualmente católico como es España creo que la ley fue realmente muy útil.

¿Cuándo hay que utilizar un tratamiento de estimulación ovárica?

­Prácticamente, en el 99% de los casos. Tenemos dos situaciones, una es en inducción de la ovulación o inseminación artificial y otra en fecundación in vitro. En inducción de la ovulación e inseminación artificial, en el 90% de los casos es recomendable utilizar protocolos de inducción o estimulación de la ovulación, aunque muchas de estas pacientes ya ovulen espontáneamente. En cuanto a la fecundación in vitro, en todos los casos hay que utilizar fármacos estimuladores de la ovulación. Hay un pequeño porcentaje de pacientes que pueden ser tratadas en ciclos espontáneos; es un porcentaje mínimo y serían, por un lado, pacientes muy jóvenes con un patrón hormonal de ovario poliquístico, que cuando se estimulan responden mucho y tienen tendencia a respuestas explosivas y sobreestimulación. Pero el mensaje sería: en el 95% de los ciclos tiene que utilizarse fármacos inductores de la ovulación.

Explíquenos cuál es la función de la FSH.

­De la fisiología del ovario y la fisiología del desarrollo folicular decimos que hay una teoría que es válida, que es la que conocemos como la teoría de "2 células, 2 gonadotropinas". Las 2 gonadotropinas son la FSH y la LH y las 2 células son las de la granulosa y las de la teca. Lo que hace la FSH es estimular el reclutamiento folicular, el desarrollo de los folículos y la selección de uno de ellos que va a ser el folículo dominante. La LH actúa sobre la etapa final de la maduración folicular y sobre el estallido del folículo, sobre la ovulación; y luego estimula también el cuerpo lúteo para que en la segunda fase del ciclo segregue progesterona.

¿Cuándo y cómo comenzó a utilizarse clínicamente la FSH?

­Las gonadotropinas, en general, llevan ya más de 40 años utilizándose. Las primeras eran de origen urinario. En algunos países --no en España, pero sí en el Reino Unido, Israel o Australia-- se habían utilizado preparados de gonadotropinas que eran obtenidos de extractos hipofisarios de cadáveres. Eso, que era eficaz y estaba muy controlado, provocó 15-20 años más tarde la aparición de casos terminales de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, forma humana de la que se conoce como "enfermedad de las vacas locas", una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central derivada de la baja pureza de aquel producto. Posteriormente, la inmensa mayoría de los tratamientos se iniciaron con gonadotropinas de origen urinario. Eran de 2 tipos. Por un lado, orina de mujeres menopáusicas, de la que se puede extraer FSH y LH, cuya hipófisis segrega mucha cantidad. Por otro lado, otras gonadotropinas se pueden obtener de orina de mujeres embarazadas. Estuvimos muchos años utilizando productos de origen urinario, productos que luego se purificaron más y pasamos a la FSH HP de alta pureza (highly purified), producidas mediante un proceso de inmunoextracción. El problema de los productos de origen urinario es que contienen muchas proteínas inespecíficas que no son gonadotropinas. Esto es ineficaz y conlleva un riesgo de inducir reacciones alérgicas. Por lo tanto, la FSH de alta pureza fue un primer paso en el desarrollo de productos de alta pureza. Entonces ya podíamos disponer de una sustancia que no fuera mitad FSH y mitad LH, sino que ya era sólo FSH en un porcentaje altísimo, y la contaminación por proteínas inespecíficas era mínima. Luego se desarrollaron más y otros laboratorios han producido FSH más pura todavía. Pero sin lugar a dudas, el paso más importante fue la disponibilidad de productos obtenidos con técnicas de ADN recombinante, cien por cien puros, que contienen sólo el producto que interesa y que son constantes lote a lote. El problema que tenían los productos urinarios es que uno disponía de una caja y al testar un vial podía encontrarse con que contenía 75 unidades de actividad FSH, pero en otra caja podía haber solamente 60 unidades y en otra 85. El hecho de disponer de productos recombinantes en cuanto a eficacia, la consistencia lote a lote, es evidentemente mucho más constante. Y luego hay otro aspecto que es muy importante, que es la seguridad. De la misma manera que los casos de Creutzfeldt-Jakob se detectaron 20 años después del uso de aquellas gonadotropinas extraídas de hipófisis de cadáveres, ¿quién nos puede asegurar que en la orina de mujeres menopáusicas de alguna zona del mundo no se ha encontrado una gonadotropina contaminada por un prión que hoy día desconocemos? Desde el punto de vista de la seguridad, creo que los productos recombinantes merecen una primacía en el armamentario farmacológico en este campo. Además, hay otra cuestión muy importante: cada vez tendemos más a individualizar los tratamientos. Podemos tratar a una paciente de 39 años, que tiene un requerimiento de FSH más alto y que quizás conviene que reciba algo de LH. En ese caso, podremos administrarle lo que necesita de manera individualizada gracias a los preparados recombinantes monocomponentes.

El avance más reciente es Gonal-f FbM, la primera y única FSH recombinante dosificada en masa. ¿Qué es la dosificación en masa?

­Es una manera de calcular la potencial actividad. Normalmente, los fármacos se preparaban regidos por unidades. Inicialmente se controlaban por la acción de la gonadotropina sobre un modelo animal que era el útero de ratón, y el peso que ganaba correspondía a lo que crecía el útero del ratón. Lo que hace el FbM (fill by mass) o dosificado en masa es relacionar la actividad con un volumen de masa. Desde el punto de vista de la actividad farmacológica, no cambia nada. Lo que permite es individualizar más las dosis y adaptarlas más a las necesidades de cada paciente concreto.

¿Sería ésta la principal ventaja de la dosificación en masa respecto a la dosificación tradicional?

­Creo que sí. Hay pacientes que no tienen ningún problema y que les puede ir bien cualquier dosificación de cualquier producto. Pero tanto las que experimentan una respuesta excesiva --caso de las ya citadas pacientes con ovario poliquístico-- como las que responden poco necesitan que la dosis se adapte muy bien a sus necesidades y requieren monitorización. Disponer de la dosificación en masa es muy útil en estos casos.

¿Cómo mejora Gonal-f FbM la eficiencia y seguridad de los tratamientos de reproducción asistida?

­Hay numerosos estudios sobre eficiencia, así como una gran controversia en cuanto a si los preparados recombinantes son más eficientes que los de origen urinario. Globalmente, diría que los preparados recombinantes presentan una mayor eficiencia, pero que no es estadísticamente significativa. Por otro lado, hace ya unos años, hicimos un estudio de coste-beneficio en el que demostrábamos que, si introducíamos la variable coste, a pesar de que los productos recombinantes son más caros, al obtener un número de embarazos algo superior, el coste del tratamiento necesario para obtener una gestación era más bajo cuando se utilizaban productos recombinantes que productos urinarios. ¿Por qué? Pues porque como las tasas de embarazo eran un poco más elevadas había que repetir menos ciclos. Yo creo que, en cuanto a eficiencia, éste sería el mensaje que podría darse en todo el mundo. En cuanto a seguridad, creo que los productos recombinantes merecen un crédito muy superior a los productos urinarios. Los productos urinarios están autorizados por la FDA y por el Ministerio de Sanidad, son eficientes, funcionan bien, etc., pero no olvidemos que a 20 años vista nos podríamos llevar alguna sorpresa desagradable. Pienso que, en cuanto a seguridad, los productos de extracción urinaria hoy día se han purificado más y son bastante seguros, pero los productos recombinantes lo son en un cien por cien. Tanto es así que incluso hay países, como los escandinavos, donde se han retirado los productos de extracción urinaria. Creo que son aspectos que hay que tomar en consideración.

¿Qué destacaría del desarrollo clínico de Gonal-f, motivo por el cual este producto ha obtenido el Premio Doyma-Galien?

­En primer lugar, destacaría que el producto es muy bueno. Piense que es la primera FSH recombinante que apareció en el mercado. La tolerancia es buena y la eficacia también. Con posterioridad, lo que se ha hecho es ir desarrollándolo, adaptándolo, por ejemplo, a distribución en unidades adaptadas al uso que se iba a dar. Por ejemplo, la utilización de este producto es distinta para programas de inducción de la ovulación, donde se necesitan 50 o 75 unidades al día, que en programas de fertilización in vitro, donde se pueden necesitar 300 unidades al día. Hay incluso viales de dosificación completa con 1.000 unidades, viales monodosis o la presentación en plumas para que la propia paciente pueda autoadministrarse por vía subcutánea la dosis que necesita. Uno de los retos de estos tratamientos es simplificarlos, y eso significa intentar desmedicalizar en lo posible las etapas en las que eso es posible. Por ejemplo, la punción ovárica para extraer los óvulos es un acto médico que hay que realizar, en mi opinión, en el ámbito quirúrgico; el cultivo debe realizarse en laboratorios de excelencia. Sin embargo, todo lo que ataña a la administración de productos estimuladores de la ovulación debe simplificarse, para que las pacientes puedan autoadministrarse la medicación, y eso es lo que se ha conseguido durante el desarrollo de Gonal.