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Un derivado sintético de la vitamina D favorece que los cánceres de páncreas sean vulnerables a la quimioterapia

JANO.es · 26 septiembre 2014

El compuesto colapsa la barrera de las células que blindan los tumores pancreáticos, haciéndolos más sensibles a los fármacos.

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos, en La Jolla, California, Estados Unidos, han descubierto que un derivado sintético de la vitamina D colapsa la barrera de las células que blindan los tumores pancreáticos, haciéndolos más vulnerables frente a los fármacos. El descubrimiento, que se publica en Cell, ha llevado a comenzar ensayos en humanos.

"Aunque el éxito de este fármaco en humanos con cáncer de páncreas todavía no está claro, los hallazgos en estudios con animales fueron significativos, de ahí la esperanza de que los ensayos clínicos en curso proporcionen a las personas con esta enfermedad una nueva terapia", afirma Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Genética de Salk y autor principal del estudio.

El cáncer de páncreas, una de las formas más letales de cáncer, afecta anualmente alrededor de 46.000 personas en Estados Unidos, donde provoca la muerte de 40.000, según datos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés). "En el cáncer de páncreas, la tasa de supervivencia a los 5 años es la más baja de todos los cánceres", señala Evans, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en Chevy Chase, Maryland, Estados Unidos.

Evans y sus colegas sabían que la capacidad del tumor de páncreas para comunicarse con las células cercanas, el llamado microambiente del tumor, es clave para su crecimiento. Las células tumorales emiten señales que hacen que el microambiente se inflame y se vuelva denso, de forma que este 'escudo viviente' en torno al tumor no sólo ayuda a que el cáncer crezca sino que también bloquea el acceso de las células inmunes y los fármacos quimioterapéuticos, por lo que el cáncer es particularmente difícil de tratar.

Evans, en colaboración con investigadores de todo el país que participan en una iniciativa interdisciplinaria apoyada por Stand Up to Cancer, averiguaron cómo devolver este microambiente inflamado a su estado 'inactivo'. "No había pruebas de que la activación del microambiente fuera reversible, como tampoco se sabía exactamente qué producía la activación", dice la investigadora postdoctoral de Salk Mara Sherman, primera autora del documento.

Sherman, Evans y sus colaboradores centraron su atención en uno de los componentes de este muro: las células estrelladas pancreáticas, que suelen responder a lesiones pequeñas activándose durante un lapso para, de ese modo, estimular el crecimiento celular. En el caso del cáncer de páncreas, no obstante, las células estrelladas cercanas al tumor, en respuesta a las señales de ese mismo tumor, están constantemente activadas.

Esta activación crónica de las células estrelladas proporciona a las células tumorales factores de crecimiento adicionales y, por lo tanto, las ayuda a proliferar, pero también forma una barrera alrededor del tumor que lo blinda frente a agentes quimioterapéuticos.

En 2013, el equipo de Evans descubrió que las células estrelladas en el hígado podrían dejarse inactivas mediante una forma químicamente modificada de vitamina D y se preguntaron si podría suceder lo mismo en el páncreas, a pesar del hecho de que el receptor de la vitamina D no fue pensado para estar presente en el tejido pancreático.

Un compuesto más estable y resistente que la vitamina D

Cuando el grupo de investigadores examinó las diferencias entre las células estrelladas activadas e inactivas en el páncreas, encontró que las primeras cerca de un tumor tenían altos niveles de receptor de la vitamina D. Cuando los expertos agregaron vitamina D modificada a las células estrelladas activadas volvieron rápidamente de nuevo a un estado saludable, inactivo, parando la producción de señales que estimulan el crecimiento y la inflamación.

"Fue una gran sorpresa, ya que se ha intentado varias veces usar la vitamina D como una terapia para el cáncer de páncreas y nunca funcionó", recuerda Evans. Resulta que las células estrelladas activadas colapsan rápidamente la vitamina D, evitando que ésta se una al receptor, según Evans, pero el análisis sistemático de los análogos de la vitamina D permitió al equipo descubrir una forma modificada de la vitamina D que es más estable, resistente y eficaz 'in vitro'.

Para ver si este nuevo compuesto de vitamina D podría detener el crecimiento de un tumor, Evans y su equipo analizaron su eficacia en ratones y vieron que la combinación de este potencial medicamento con agentes quimioterapéuticos existentes aumentó un 50 por ciento en esperanza de vida en comparación con la quimioterapia sola.

"Es realmente notable teniendo en cuenta que la vitamina D en sí no está atacando las células cancerosas --matiza Michael Downes, científico en Salk y coautor del nuevo trabajo--. Está cambiando el medio ambiente a un entorno más favorable necesario para que funcionen los medicamentos de quimioterapia".

Los estudios han demostrado que las personas con deficiencia de vitamina D son más propensas a desarrollar cáncer de páncreas. "Recientemente, otros grupos de investigación han explorado la idea de destruir del todo el microambiente para debilitar un tumor --recuerda Downes--. Nuestro enfoque es muy diferente. En lugar de destruirlo, simplemente queremos volver a programar el microambiente del tumor a un estado saludable. Esto tiene el doble efecto de dispensar más medicamentos al tumor y reponer los tejidos con células estrelladas normales".

El equipo de Evans ya está asociado con médicos de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, para poner en marcha un ensayo clínico que pruebe la efectividad del uso de su compuesto de vitamina D en pacientes con cáncer antes de la cirugía pancreática.

"Los ensayos anteriores con vitamina D fracasaron porque no entendieron la necesidad de una forma especial de vitamina D y que para que se debilite el cáncer de páncreas se debe utilizar en combinación con fármacos quimiotóxicos -concluye Evans-. Así que, volviendo a pensar en el problema, hemos sido capaces de abrir una nueva ruta para el tratamiento del cáncer de páncreas y esperemos que también para otras enfermedades".

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