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ENDOCRINOLOGÍA

Un fármaco experimental que no actúa reduciendo los niveles de glucosa contrarresta las complicaciones de la diabetes

Science · 30 noviembre 2021

Un fármaco experimental ha conseguido reducir las complicaciones de la diabetes tipo 1 y 2 en ratones, no reduciendo el azúcar en sangre, sino contrarrestando sus consecuencias: la muerte celular, la inflamación y el daño a los órganos. 

El estudio, publicado en Science Translational Medicine, informa de que una nueva clase de compuestos bloquea la capacidad de una proteína llamada RAGE para transmitir señales inflamatorias que lesionan el corazón y los riñones en la diabetes, y que ralentizan la curación de las heridas diabéticas.

Los resultados giran en torno al sistema inmunitario, que reconoce y destruye las bacterias y los virus invasores. La activación de este sistema provoca inflamación resultante de la llegada de las células inmunitarias a los focos de infección o lesión. Muchas enfermedades -incluida la diabetes- incluyen una inflamación errónea que daña los tejidos.

Los experimentos con células humanas y modelos de ratón revelaron que el compuesto principal del estudio, RAGE229, reducía significativamente las complicaciones de la diabetes a corto y largo plazo.

"Nuestros resultados establecen la base molecular de RAGE229 como fundamento de un nuevo enfoque que se dirige a las acciones intracelulares de RAGE para contrarrestar el daño tisular diabético -afirma la autora principal, Ann Marie Schmidt, de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos)-. Con nuevos perfeccionamientos, RAGE229 y sus descendientes tienen un gran potencial para colmar las lagunas del tratamiento, entre ellas que la mayoría de los fármacos actuales sólo funcionan contra la diabetes tipo 2".

Aunque los niveles elevados de glucosa en sangre provocan daños inflamatorios, trabajos anteriores han establecido que los mecanismos que se producen más tarde, y que son comunes a la diabetes tipo 1 y 2, podrían ser la diana de nuevos fármacos por separado.

En concreto, la glucemia elevada genera un mayor número de partículas cargadas que desgarran componentes celulares como el ADN. Esto mata a las células, que se desintegran y derraman su contenido, incluidos los patrones moleculares asociados al daño o DAMPS. Estas "moléculas de peligro" informan al organismo de que un tejido está sometido a estrés, en algunos casos mediante la activación de RAGE, explican los autores. Cuando un DAMP se acopla a la proteína RAGE en la superficie externa de una célula, cambia la forma del receptor para pasar los mensajes al compartimento interno de la célula, el citoplasma.

Schmidt y colegas habían demostrado anteriormente que la "cola" citoplasmática de RAGE (ctRAGE) interactúa con una proteína llamada DIAPH1 para transmitir esos mensajes, que en última instancia activan los genes inflamatorios.

El equipo de investigación examinó una biblioteca de 59.000 compuestos para desarrollar finalmente RAGE229, el candidato que mejor interfería en la interacción DIAPH1:ctRAGE. Mediante una prueba que desencadena la inflamación en ratones, medida por la hinchazón de sus patas, el equipo demostró que los animales tratados con RAGE229 tenían una puntuación de inflamación significativamente menor, de 2,5 (en una escala de 1 a 5), frente a una puntuación de 3,3 en los ratones a los que se les administró un disolvente inerte para comparar.

Otros experimentos reflejan el mayor riesgo de infarto de miocardio en pacientes con diabetes, creado en parte por los mayores niveles de inflamación. En ratones machos con diabetes tipo 1 y una obstrucción temporal de una arteria coronaria, simulando un infarto, los investigadores descubrieron que la cantidad de músculo cardíaco que moría tras la obstrucción era del 28 por ciento en los ratones tratados con RAGE229 frente al 38 por ciento en el grupo control.

A continuación, el equipo incorporó la molécula RAGE229 a la comida de los ratones porque la ingesta dietética podría medir mejor su capacidad para revertir las complicaciones a largo plazo, como las heridas diabéticas. Se ha demostrado que altos niveles de glucosa en sangre y la inflamación asociada interfieren con las células que crean tejido cicatricial para cerrar las heridas. Los investigadores descubrieron que el porcentaje de cicatrización de las heridas al cabo de 21 días era del 90 por ciento en los ratones diabéticos tipo 2 tratados con RAGE229 en comparación con el 65 por ciento de los del grupo control. Tanto los ratones machos como las hembras tratados con RAGE229 también presentaron una cicatrización significativamente a nivel microscópico.

El equipo también descubrió que los ratones machos y hembras diabéticos tipo 1 o 2 alimentados con el pienso RAGE229 presentaban un daño renal significativamente menor que los ratones alimentados con el pienso control según varias medidas, entre ellas la reducción de la esclerosis mesangial provocada por la inflamación, es decir, la acumulación de proteínas que reduce la capacidad de los órganos para filtrar adecuadamente los desechos del torrente sanguíneo.

"RAGE229 utilizado en nuestro estudio no será la versión recomendada en caso de pasar a los ensayos clínicos en humanos -afirma Schmidt-. Seguimos sintetizando y probando agresivamente nuevos compuestos y modificando químicamente el RAGE229. Estas nuevas moléculas prometen producir un candidato a fármaco final con una potencia óptima en un futuro próximo".

Referencia: Sci Transl Med. 2021;13(621):eabf7084. doi:10.1126/scitranslmed.abf7084

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