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PUBLICADO EN 'MOLECULAR CELL'

Un fármaco impide el suministro de energía a las células cancerosas

JANO.es · 26 junio 2015

Un estudio identifica una molécula que bloquea el primer paso de la llamada autofagia, aislando los nutrientes reciclados que las células cancerosas necesitan para vivir.

Científicos del Instituto Salk y el Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, han desarrollado un medicamento que impide que se inicie un proceso en las células cancerosas para recolectar energía para su rápido desarrollo. Publicado en Molecular Cell, el estudio identifica una molécula que bloquea específicamente el primer paso de la llamada autofagia, aislando efectivamente los nutrientes reciclados que las células cancerosas necesitan para vivir.

A medida que un tumor crece, sus células cancerosas se elevan en un proceso de recolección de energía para apoyar su rápido desarrollo. Este proceso, autofagia, se utiliza normalmente por una célula para reciclar orgánulos y proteínas dañadas, pero también es cooptado por las células cancerosas para satisfacer el aumento de su energía y las demandas metabólicas.

"El hallazgo abre la puerta a una nueva forma de atacar el cáncer", afirma Reuben Shaw, autor principal del artículo, profesor en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular en el Instituto Salk y científico del Instituto Médico Howard Hughes. "El inhibidor probablemente tendrá mayor utilidad en combinación con terapias dirigidas", añade.

Además del cáncer, los defectos en la autofagia se han relacionado con enfermedades infecciosas, neurodegeneración y problemas del corazón. En un estudio de 2011 publicado en la revista Science, Shaw y su equipo descubrieron cómo las células hambrientas de nutrientes activan la molécula clave que da inicio a la autofagia, una enzima llamada ULK1.

Pensando en que la inhibición ULK1 podría apagar algunos tipos de cáncer al ahogar un suministro de energía principal implicado en el proceso de reciclaje, el equipo de Shaw y otros expertos se lanzaron a la búsqueda de un medicamento que inhibiera la enzima. Sólo una parte de dichos inhibidores se muestra prometedora en un tubo de ensayo y termina funcionando bien en las células vivas. Estos expertos pasaron más de un año estudiando cómo funciona ULK1 y desarrollando nuevas estrategias para el cribado de su función en las células.

Inhibición de ULK1

Otro de los autores principales del artículo, Nicholas Cosford, profesor en el Centro de Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer, había estado investigando ULK1 usando la química medicinal y la biología química, y había identificado algunos compuestos prometedores mediante diseño racional. Los dos laboratorios combinaron esfuerzos para cribar cientos de moléculas potenciales para la inhibición de ULK1.

El resultado fue un fármaco altamente selectivo que llamaron SBI-0206965, con el que murieron una serie de tipos de células de cáncer, incluyendo las células del cáncer de pulmón humanas y de ratón y células de cáncer de cerebro humano.

Curiosamente, algunos medicamentos contra el cáncer (como los inhibidores de mTOR) activan aún más el reciclaje celular apagando la capacidad de estas células de absorber los nutrientes, haciéndolos más dependientes del reciclaje proporcionando todos los bloques de construcción que las células necesitan para mantenerse con vida.

La rapamicina, por ejemplo, funciona mediante el bloqueo del crecimiento y la división celular. En respuesta, las células activan el modo de reciclaje mediante la activación de ULK1, que puede ser una de las razones por las que, en lugar de morir, algunas células cancerosas parecen entrar en un estado de latencia y vuelven -a menudo más resistentes a los fármacos- después de finalizar el tratamiento.

Una nueva 'caja de herramientas'

"La inhibición de ULK1 eliminaría este mecanismo de último recurso de supervivencia en las células cancerosas y podría hacer de los tratamientos contra el cáncer existentes mucho más eficaces", plantea Matthew Chun, uno de los autores principales del estudio e investigador en el laboratorio de Shaw en Salk. De hecho, la combinación de OSE-0206965 con inhibidores de mTOR fue más eficaz, matando a entre dos y 3 veces mayor cantidad de células de cáncer de pulmón que SBI-0206965 solo o los inhibidores de mTOR solos.

Anteriormente ya se había intentado administrar fármacos contra la vía de la autofagia para combatir el cáncer, pero los únicas medicamentos que actualmente bloquean el funcionamiento de reciclaje celular se dirigen al orgánulo celular conocido como el lisosoma, que funciona en la etapa final de la autofagia. Aunque estas terapias lisosomales se están probando en ensayos clínicos en fase inicial, inhiben otras funciones lisosomales más allá de la autofagia y, por lo tanto, pueden tener efectos secundarios adicionales.

El equipo está ahora probando el fármaco en modelos de ratón de cáncer. "Un siguiente paso importante pondrá a prueba este fármaco en otros tipos de cáncer y con otras combinaciones terapéuticas", apunta Shaw, subdirector del Centro de Cáncer designado por el NCI en Salk. "Mientras tanto, este descubrimiento da a los investigadores una nueva caja de herramientas para la inhibición y la medición del reciclaje celular", concluye.

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