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GENÉTICA

Un modelo genético pionero abre las puertas a nuevas terapias en enfermedades neuromusculares

JANO.es · 21 junio 2012

Investigadores VHIR logran reproducir en ratones modificados genéticamente los síntomas de la enfermedad de McArdle, que provoca intolerancia al ejercicio físico.

Investigadores del Grupo de Patología Mitocondrial y Neuromuscular del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), liderados por el Dr. Ramon Martí y el Dr. Antonio L. Andreu, han desarrollado un modelo de ratones modificados genéticamente que permite recrear los síntomas de las enfermedades causadas por defectos en el almacenamiento de glucógeno, como la enfermedad de McArdle.

Los resultados de este trabajo, publicados en la revista Brain, suponen, más allá del propio modelo, un punto de inflexión en el estudio de aquellas enfermedades neuromusculares con las que McArdle comparte el tipo de mutación, como la fibrosis quística, todas ellas de muy difícil abordaje por su complejidad.

Hasta ahora había una gran carencia de modelos de ensayo válidos y estandarizados que permitieran desarrollar terapias de restauración de la actividad de las enzimas que faltan en estas alteraciones. La glucosa se almacena en los órganos en forma de glucógeno formando unas cadenas de reserva. Cuando ante un requerimiento energético, sobre todo en el músculo, debe movilizarse esta glucosa, hay que transformar de nuevo el glucógeno en glucosa. La glucógeno fosforilasa o miofosforilasa es la enzima que separa las moléculas de glucosa de la cadena de glucógeno, actuando como unas tijeras que rompen de nuevo el glucógeno en moléculas de glucosa para que el resto de órganos, principalmente el músculo, puedan disponer de ella, en su actividad metabólica. La enfermedad de McArdle es un tipo de enfermedad de glicogenosis muscular, considerada del grupo de las minoritarias en la que falta esta enzima miofosforilasa debido a un defecto en la codificación genética, lo que provoca intolerancia al ejercicio físico.

Con este nuevo modelo de ratones "se ha conseguido reproducir la enfermedad de McArdle de manera muy parecida a la de los humanos, a diferencia de los otros modelos existentes para enfermedades musculares”, explica el Dr. Ramon Martí, coordinador del grupo de Patología Mitocondrial y Neuromuscular del VHIR y uno de los responsables del estudio.

El modelo se basa en la introducción de la mutación p.R50X, que se encuentra en más del 50% de las personas afectadas. Esta mutación tiene la ventaja de que sólo afecta a un tejido en concreto y la función de éste puede ser evaluada con precisión, lo que permite que este modelo también pueda ser muy útil para otras enfermedades que también tienen su origen genético en lo que se conoce como mutaciones 'codón stop' o codón de terminación. El codón es el triplete de nucleótidos que codifica la síntesis de un determinado aminoácido. En cambio, el codón stop sólo señala el lugar donde finaliza la codificación de una proteína y actúa como una especie de punto y final en el proceso de traducción de la información genética.

En ocasiones se producen mutaciones puntuales en la secuencia de ADN que generan la aparición prematura de un codón stop, que impide que se complete la traducción de la proteína original. "El modelo tiene una gran importancia, ya que podrá ser utilizado para explorar nuevos enfoques farmacológicos basados en la supresión de los efectos de los codones de terminación prematuros, así como para ensayos de terapia génica, una de las alternativas en estos pacientes", señala el Dr. Martí.

La enfermedad de McArdle provoca una falta de disponibilidad de glucosa que bloquea la actividad muscular y se manifiesta, principalmente, mediante intolerancia al ejercicio, calambres y rotura de fibras musculares o rabdomiólisis, lo que da luagar a la presencia de orinas oscuras tras el ejercicio o mioglobina en orina (mioglobinuria).

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