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Un nuevo fármaco experimental puede volver al coronavirus contra sí mismo

Nature · 30 septiembre 2022

Según investigadores estadounidenses, el NMT5 recubre el SARS-CoV-2 con sustancias químicas que pueden alterar temporalmente el receptor humano ACE2, molécula a la que el virus se aferra para infectar las células.

Un nuevo fármaco diseñado por científicos del Scripps Research Institute (Estados Unidos) puede convertir el virus COVID-19 en un precursor de su propia perdición.

El fármaco, NMT5, descrito en Nature Chemical Biology, recubre el SARS-CoV-2 con sustancias químicas que pueden alterar temporalmente el receptor humano ACE2, la molécula a la que el virus se aferra normalmente para infectar las células. Esto significa que cuando el virus está cerca, su camino hacia las células humanas a través del receptor ACE2 está bloqueado; en ausencia del virus, sin embargo, ACE2 puede funcionar como de costumbre.

"Lo bueno de este fármaco es que estamos volviendo al virus contra sí mismo -comenta el autor principal, Stuart Lipton-. Lo estamos armando con pequeñas ojivas moleculares que acaban impidiendo que infecte nuestras células; es nuestra venganza contra el virus".

Antes de la pandemia de COVID-19, Lipton y colegas llevaban tiempo estudiando variaciones del fármaco memantina, que Lipton desarrolló y patentó en la década de 1990 para tratar enfermedades neurológicas como el Alzheimer. Aunque la memantina tiene su origen en un fármaco antigripal utilizado en la década de 1960, los médicos empezaron a investigarlo para otras enfermedades después de observar que una mujer con síntomas de Parkinson mejoraba cuando tomaba el fármaco antigripal.

"Mi equipo había hecho que estos fármacos antivirales fueran mejores para el cerebro, y cuando surgió el COVID-19, nos preguntamos si, en el proceso, también habíamos hecho que alguno de ellos fuera mejor antiviral", explica Lipton.

Probaron una biblioteca de compuestos similares a la memantina en cuanto a su estructura general, pero cubiertos con ojivas farmacológicas adicionales. Observaron que el candidato a fármaco designado NMT5 tenía dos propiedades clave: podía reconocer y adherirse a un poro de la superficie del SARS-CoV-2 y podía modificar químicamente la ACE2 humana utilizando un fragmento de nitroglicerina como ojiva. El grupo se dio cuenta de que esto podría convertir al virus en un vehículo de entrega para su propia muerte.

En el nuevo artículo, el grupo de Lipton caracterizó y probó el NMT5 en células aisladas y en animales. Demostraron cómo el NMT5 se adhiere firmemente a las partículas virales del SARS-CoV-2 a medida que los virus se desplazan por el cuerpo. Luego, revelaron los detalles de cómo el fármaco añade una sustancia química (similar a la nitroglicerina) a ciertas moléculas si se acerca lo suficiente. Cuando el virus se acerca a la ACE2 para infectar una célula, eso se traduce en que la NMT5 añade un grupo nitro al receptor. Cuando ACE2 se modifica de este modo, su estructura cambia temporalmente -durante unas 12 horas-, de modo que el virus SARS-CoV-2 ya no puede unirse a él para causar la infección.

"Lo más bonito es que esto solo reduce la disponibilidad de la ACE2 a nivel local cuando el virus se acerca a ella -apunta Lipton-. No anula toda la función de la ACE2 en otras partes del cuerpo, permitiendo el funcionamiento normal de esta proteína".

En experimentos de cultivo celular en los que se comprobó la capacidad de la variante Ómicron del SARS-CoV-2 para adherirse a los receptores humanos de la ACE2, el fármaco impidió el 95% de la unión viral. En hámsters con COVID-19, el NMT5 redujo los niveles del virus en 100 veces, eliminó los daños en los vasos sanguíneos de los pulmones de los animales y mejoró la inflamación. El fármaco también demostró su eficacia contra casi una docena de variantes de COVID-19, incluidas las cepas Alfa, Beta, Gamma y Delta.

La mayoría de los fármacos antivirales actúan bloqueando directamente una parte del virus, lo que puede presionar al virus para que desarrolle resistencia al fármaco. Dado que el NMT5 sólo utiliza el virus como portador, los investigadores creen que el fármaco puede ser eficaz contra muchas otras variantes del SARS-CoV-2.

"Esperamos que este compuesto siga siendo eficaz incluso cuando surjan nuevas variantes, porque no depende de atacar partes del virus que suelen mutar", afirma Chang-ki Oh, científico principal y primer autor del nuevo trabajo.

Aunque solo han estudiado el compuesto en modelos animales, el equipo está fabricando ahora una versión del fármaco para evaluar su uso en humanos, al tiempo que realiza ensayos adicionales de seguridad y eficacia en animales. 

Referencia: Nat Chem Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41589-022-01149-6

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