ONCOLOGÍA

Un nuevo procedimiento permitiría utilizar la inmunoterapia en más tipos de cáncer

MIT · 21 octubre 2021

Según explican investigadores de Estados Unidos, consiste en extraer células cancerosas del paciente, tratarlas con quimioterapia en el laboratorio y volver a ubicarlas en el tumor junto con fármacos que activan los linfocitos T.

La inmunoterapia representa una estrategia prometedora para tratar el cáncer mediante la estimulación del propio sistema inmunitario para destruir las células tumorales, pero solo funciona para un puñado de cánceres.

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos) han descubierto ahora una nueva forma de estimular el sistema inmunitario para que ataque a los tumores, lo que esperan que permita utilizar la inmunoterapia contra más tipos de cáncer, según publican en Science Signaling.

Su novedoso método, probado con éxito en ratones, consiste en extraer células tumorales del cuerpo, tratarlas con fármacos quimioterápicos y volver a ubicarlas en el tumor. Cuando se administran junto con fármacos que activan los linfocitos T, estas células cancerosas lesionadas parecen actuar como una señal de socorro que estimula a estas células inmunitarias a entrar en acción.

"Cuando se crean células con daños en el ADN pero que no mueren, en determinadas condiciones esas células vivas y lesionadas pueden enviar una señal que despierte el sistema inmunitario", afirma el investigador Michael Yaffe.

En sus estudios con ratones, los autores descubrieron que este tratamiento podía eliminar completamente los tumores en casi la mitad de los animales. Una clase de fármacos que se utiliza actualmente para la inmunoterapia del cáncer son los inhibidores del bloqueo de puntos de control, que frenan los linfocitos T que se han agotado y no pueden atacar los tumores. Estos fármacos han tenido éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, pero no funcionan contra muchos otros.

Los autores del estudio, dirigidos por Michael Yaffe y Darrell Irvine, se propusieron mejorar el rendimiento de estos fármacos combinándolos con fármacos de quimioterapia citotóxica, con la esperanza de que la quimioterapia pueda ayudar a estimular el sistema inmunitario para eliminar las células tumorales.

Este enfoque se basa en un fenómeno conocido como muerte celular inmunogénica, en el que las células tumorales muertas o moribundas envían señales que atraen la atención del sistema inmunitario.

Están en marcha varios ensayos clínicos que combinan fármacos de quimioterapia e inmunoterapia, pero hasta ahora se sabe poco sobre la mejor manera de combinar estos dos tipos de tratamiento.

El equipo del Instituto Tecnológico de Massachusetts comenzó tratando las células cancerosas con varios fármacos quimioterapéuticos diferentes, en distintas dosis. Veinticuatro horas después del tratamiento, los investigadores añadieron células dendríticas a cada placa, seguidas 24 horas después por linfocitos T. A continuación, midieron la capacidad de los linfocitos T para eliminar las células cancerosas. Para su sorpresa, descubrieron que la mayoría de los fármacos de quimioterapia no ayudaban mucho, y los que sí ayudaban parecían funcionar mejor en dosis bajas que no mataban muchas células.

Los investigadores se dieron cuenta más tarde de que la razón no residía en que no eran las células tumorales muertas las que estimulaban el sistema inmunitario, sino que las células dañadas por la quimioterapia, pero aún vivas.

"Esto describe un nuevo concepto de lesión celular inmunogénica en lugar de muerte celular inmunogénica para el tratamiento del cáncer -afirma Yaffe-. Demostramos que si se trataban las células tumorales en una placa, cuando se inyectaban de nuevo directamente en el tumor y se administraban inhibidores de los puntos de control, las células vivas y lesionadas eran las que volvían a despertar al sistema inmunitario".

Los fármacos que parecen funcionar mejor con este enfoque son los que causan daños en el ADN. Los investigadores descubrieron que cuando el ADN se daña en las células tumorales, se activan las vías celulares que responden al estrés. Estas vías envían señales de socorro que provocan que los linfocitos T entren en acción y destruyan no solo esas células dañadas sino también cualquier célula tumoral cercana.

"Nuestros hallazgos encajan perfectamente con el concepto de que las 'señales de peligro' dentro de las células pueden hablar con el sistema inmunitario, una teoría de la que fue pionera Polly Matzinger en la década de 1990, aunque todavía no está universalmente aceptada", recuerda Yaffe.

En estudios con ratones con melanoma y tumores de mama, los investigadores demostraron que este tratamiento eliminaba los tumores por completo en el 40 por ciento de los animales. Además, cuando los investigadores inyectaron células cancerosas en estos mismos ratones varios meses después, sus linfocitos T las reconocieron y las destruyeron antes de que pudieran formar nuevos tumores.

Los investigadores también probaron a inyectar fármacos que dañan el ADN directamente en los tumores en lugar de tratar las células fuera del cuerpo, pero descubrieron que esto no era eficaz porque los fármacos de quimioterapia también dañaban los linfocitos T y otras células inmunitarias cercanas al tumor. Además, inyectar las células dañadas sin inhibidores del punto de control tuvo poco efecto.

"Hay que presentar algo que pueda actuar como inmunoestimulante, pero también hay que liberar el bloqueo preexistente en las células inmunitarias", afirma.

Yaffe espera probar este enfoque en pacientes cuyos tumores no han respondido a la inmunoterapia, pero primero se necesitan más estudios para determinar qué fármacos y en qué dosis serían más beneficiosos para los distintos tipos de tumores. Los investigadores también están estudiando más a fondo los detalles de cómo exactamente las células tumorales lesionadas estimulan una respuesta tan fuerte de los linfocitos T.

Referencia: Sci Signal. 2021;14(705):eabc4764. doi:10.1126/scisignal.abc4764