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Un avance en terapia génica podría revertir una causa frecuente de pérdida auditiva

Science · 24 diciembre 2021

Investigadores de Boston han conseguido sustituir con éxito la versión mutada de la estereocilina en el oído interno, revirtiendo la pérdida de audición severa en ratones, hasta alcanzar en algunos niveles de audición normales.

La pérdida de audición se ha relacionado con mutaciones en al menos 100 genes diferentes, pero hasta el 16 por ciento de las pérdidas de audición genéticas pueden atribuirse a un solo gen, el STRC, la segunda causa genética más común.

Una técnica de terapia génica desarrollada en el Hospital Infantil de Boston (Estados Unidos) ha conseguido reemplazar con éxito la proteína mutada, la estereocilina, en el oído interno y revirtió la pérdida de audición severa en ratones, a veces hasta alcanzar niveles de audición normales.

La técnica también podría utilizarse en otras situaciones en las que el gen terapéutico sea muy grande, afirma Jeffrey Holt, investigador principal del estudio, publicado en Science Advances.

El equipo comprobará ahora si la técnica funciona con el gen de la estereocilina humana y la probará en células del oído interno humano, derivadas de pacientes con pérdida de audición por STRC. Si la terapia génica restaura la función auditiva a nivel tisulor, Holt espera solicitar a la FDA permiso para ensayar el procedimiento en humanos.

Para oír los sonidos, las células ciliadas sensoriales del oído interno deben entrar en contacto con la membrana tectorial del oído, que vibra en respuesta al sonido, y luego convertir estas vibraciones en señales enviadas al cerebro. La estereocilina actúa como un andamio, ayudando a las microvellosidades de las células ciliadas a mantenerse juntas en un haz organizado, de modo que sus puntas puedan tocar la membrana.

"Si la estereocilina está mutada, no hay ese contacto, por lo que las células ciliadas no se estimulan adecuadamente -explica Holt-. Pero lo más importante es que las células ciliadas siguen siendo funcionales, por lo que son receptivas a la terapia génica. Creemos que esto proporcionará una amplia ventana de oportunidades para el tratamiento: desde bebés hasta adultos con pérdida de audición".

Para administrar un gen de estereocilina sano, el equipo utilizó un virus sintético adeno-asociado (AAV), que es eficaz para dirigirse a las células ciliadas.

"El reto al que nos enfrentamos fue que el gen de la estereocilina es demasiado grande para caber en el vector de terapia génica -explica Holt-. El gen tiene unos 6.200 pares de bases de ADN, pero el AAV solo tiene capacidad para 4.700 pares de bases".

Olga Shubina-Oleinik, primera autora del estudio, ideó una solución, consistente en dividir el gen STRC de ratón en dos y puso las dos mitades en dos AAV distintos. A continuación, utilizó la recombinación de proteínas, en la que dos mitades de una proteína se encuentran y se conectan. Pero en este caso, no funcionó.

"Entonces nos dimos cuenta de que el principio de la proteína tiene un corto tramo de aminoácidos que actúa como una 'dirección', dirigiendo la proteína a su lugar apropiado en la célula -comenta Shubina-Oleinik-. Cuando dividimos la proteína por la mitad, nos dimos cuenta de que una mitad tenía la señal, pero la otra no, por lo que las mitades podrían no acabar en el mismo lugar".

Cuando añadieron la señal a ambas mitades de la proteína, las dos mitades se unieron con éxito. Los investigadores comprobaron que se había restaurado la proteína estereocilina en su totalidad en los ratones y que los haces de pelo tenían un aspecto normal y eran capaces de entrar en contacto con la membrana tectorial.

Utilizaron dos tipos de pruebas de audición: una similar a las pruebas de audición utilizadas en los bebés, y una prueba que utiliza electrodos en el cuero cabelludo para medir las respuestas auditivas del tronco cerebral a una serie de frecuencias e intensidades de sonido.

En las pruebas, los ratones resultaron ser mucho más sensibles a los sonidos sutiles y mostraron una mejor amplificación coclear, es decir, la capacidad de amplificar los sonidos suaves, atenuar la respuesta a los sonidos fuertes y discriminar entre los sonidos de diferentes frecuencias con mayor precisión. En algunos ratones, la audición se restableció a niveles normales.

"Los resultados fueron notables y constituyen el primer ejemplo de restauración de la audición mediante una terapia génica de doble vector dirigida a las células ciliadas externas sensoriales", subraya Shubina-Oleinik.

Referencia: Sci Adv. 2021;7(51):eabi7629. doi:10.1126/sciadv.abi7629

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