NEUMOLOGÍA

Una mutación en el gen que codifica el receptor nicotínico de acetilcolina está relacionada con la EPOC

Nature · 24 diciembre 2021

Investigadores franceses han comprobado que la sustitución de un solo nucleótido en dicho gen provoca cambios funcionales en las células de las vías respiratorias y da lugar a síntomas similares a los de la enfermedad respiratoria.

Científicos del Instituto Pasteur, la Universidad de París, el CNRS, el Inserm, la Universidad de Reims Champagne-Ardenne, el Hospital Universitario de Reims y el Instituto Pasteur de Lille (Francia) han encontrado que la sustitución de un solo nucleótido en el gen que codifica el receptor nicotínico de acetilcolina puede provocar cambios funcionales en las células de las vías respiratorias y dar lugar a síntomas similares a los de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), independientemente del tabaquismo.

Los científicos identificaron además los mecanismos moleculares implicados en este fenómeno patológico. Los resultados de su investigación se publican en Nature Communications.

Estudios genéticos anteriores realizados en humanos relacionaron inicialmente esta enfermedad con genes situados en el cromosoma 15 que codifican subunidades del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). En el nuevo estudio, los investigadores centraron su trabajo en la variabilidad de un solo nucleótido (una base de adenina en lugar de una base de guanina) en el gen CHRNA5, que codifica la subunidad alfa5 del receptor nAChR, en el cromosoma 15. Esta versión del gen se encuentra en los genomas del 37 por ciento de la población europea. Los científicos examinaron los efectos de esta variación en las células de las vías respiratorias.

En el modelo animal portador de esta versión del gen, el estudio reveló la aparición de un enfisema que destruye las paredes alveolares pulmonares, un fenómeno observado en los pacientes con EPOC. "Hemos revelado el impacto biológico de una mutación en un gen vinculado a la EPOC -comenta Valérian Dormoy, coautor del estudio. Los investigadores establecieron una conexión entre la expresión de esta versión genética y la inflamación y remodelación del epitelio de las vías respiratorias. Se observó una disfunción en las células basales progenitoras de las vías respiratorias situadas en la capa profunda del epitelio y responsables de la renovación epitelial. Los científicos observaron esta disfunción especialmente durante la cicatrización del epitelio bronquial.

Los resultados se confirmaron posteriormente en humanos. El análisis histológico de las células de muestras de pólipos nasales de 123 pacientes no fumadores del Hospital Universitario de Reims también reveló una relación entre la remodelación epitelial y esta mutación genética. "Esta versión del gen parece ser un factor genético que predispone a la enfermedad, independientemente del tabaquismo. La aparición de la EPOC se produce después de las repetidas lesiones del tejido de las vías respiratorias causadas por otras moléculas, como los contaminantes atmosféricos", comenta Philippe Birembaut, coautor del estudio.

Además, las vías de señalización implicadas se identificaron mediante análisis in vitro de células animales que expresan la versión modificada del receptor nicotínico. Esto podría proporcionar una diana farmacológica para el desarrollo de un futuro tratamiento. "Uno de nuestros objetivos es definir las características de los pacientes con EPOC portadores de esta mutación para desarrollar una medicina personalizada", concluye Uwe Maskos, coautor del estudio.

El receptor nicotínico de acetilcolina se encuentra en la membrana celular. Es activado por la acetilcolina o la nicotina y controla la entrada de varios iones (calcio y sodio) en la célula.

Referencia: Nat Commun. 2021;12(1):6384. Published 2021 Nov 4. doi:10.1038/s41467-021-26637-6