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Una terapia combinada detiene la progresión del cáncer de pulmón de células pequeñas en ratones

Eurekalert · 05 septiembre 2022

Combina la ciclofosfamida con un inhibidor de una proteína llamada SMYD3, que regula otra proteína denominada RNF113A, la cual está implicada en este tipo de tumor.

Una combinación experimental de dos fármacos detiene la progresión del cáncer de pulmón de células pequeñas, según un estudio realizado con ratones por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston (Estados Unidos) y la Universidad Grenoble Alpes (Francia).

Uno de los medicamentos, la ciclofosfamida, es un fármaco de quimioterapia obsoleto que se utilizaba para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas. Fue desplazado en favor de los fármacos basados en platino en la década de 1980. El otro inhibe una proteína llamada SMYD3.

Ambos tipos de fármacos funcionan al principio por separado, pero fallan al cabo de unos meses, cuando el cáncer desarrolla resistencia. Los fármacos basados en platino se convirtieron en el estándar de atención, principalmente porque causan menos efectos secundarios, pero no han mejorado sustancialmente el pronóstico.

En este estudio, sin embargo, los investigadores han demostrado que las células de cáncer de pulmón de células pequeñas resisten a la ciclofosfamida mediante la activación de un proceso de reparación específico, y destacan que lanzar una palanca en el proceso de reparación hace que el fármaco sea mucho más eficaz, al menos en ratones. Los resultados, disponibles en Cancer Discovery, sugieren una vía para mejorar las terapias de una de las formas de cáncer menos tratables.

"El cáncer de pulmón de células pequeñas tiene una sola opción de tratamiento (la quimioterapia con platino) y eso le da entre 2 y 6 meses de vida", afirma el coautor del estudio, Nima Mosammaparast.

"El problema es que estos tumores responden al tratamiento inicialmente, pero luego vuelven a aparecer. Esto no ha cambiado desde hace 30 años. Son masivamente resistentes a casi todo", apunta, para añadir que este estudio demuestra que "es posible combinar una nueva diana con un fármaco antiguo para reducir la resistencia y mejorar potencialmente el tratamiento y dar a estos pacientes una oportunidad mucho mayor".

El estudio se realizó de forma fortuita. El coautor Nicolas Reynoird estudia cómo la señalización interna de las células y su desregulación puede provocar la progresión del cáncer y la resistencia a los fármacos.

Hace unos años, su equipo descubrió que una proteína llamada RNF113A podría desempeñar un papel en el cáncer de pulmón de células pequeñas, pero los investigadores no pudieron determinar qué hace la proteína.

Mientras tanto, Mosammaparast estudiaba cómo las células reparan el ADN lesionado. En 2017 describió cómo las células cancerosas reparan un tipo de daño en el ADN conocido como daño por alquilación, del tipo causado por la ciclofosfamida. El artículo señalaba que RNF113A desempeña un papel en el proceso.

Reynoird llamó a Mosammaparast y ambos se asociaron (junto con el coautor principal Pawel K. Mazur) para investigar cómo las células de cáncer de pulmón de células pequeñas resisten el daño por alquilación, y si es posible magnificar los efectos de los fármacos quimioterapéuticos alquilantes, como la ciclofosfamida, interfiriendo en esa resistencia.

El equipo descubrió que el RNF113A está regulado por una proteína llamada SMYD3, que se expresa mucho en el cáncer de pulmón de células pequeñas y en algunos otros tipos de cáncer. Los niveles elevados de SMYD3 se asocian a una enfermedad más invasiva, una mayor resistencia a la quimioterapia con alquilantes y un peor pronóstico.

El tejido pulmonar sano tiene muy poca cantidad de SMYD3, lo que llevó a los investigadores a pensar que si se eliminaba, se podría atacar a las células cancerosas y preservar las sanas, y lo probaron.

Crearon modelos de ratón injertando células cancerosas de dos personas con cáncer de pulmón de células pequeñas en grupos separados de ratones. Un grupo de células procedía de un paciente que aún no había sido tratado, por lo que las células no habían tenido la oportunidad de desarrollar resistencia. El otro procedía de un paciente que había sido tratado y se había hecho resistente a la terapia estándar basada en el platino.

A todos los ratones les crecieron tumores. Cuando fueron lo suficientemente grandes, los investigadores los trataron con un inhibidor de SMYD3, con ciclofosfamida, con ambos o una solución inactiva.

La inhibición de SMYD3 por sí sola ralentizó modestamente el crecimiento de los tumores. La ciclofosfamida detuvo inicialmente el crecimiento de los tumores de ambos pacientes, pero estos volvieron a crecer al cabo de unas 2 semanas, lo que indica que habían desarrollado resistencia. Sin embargo, la combinación de los dos fármacos detuvo los tumores en seco. No volvieron a crecer mientras duró el experimento.

"Estamos hablando con otros grupos para iniciar un ensayo clínico de fase 1 lo antes posible -apunta Mosammaparast-. Uno de los retos a los que nos enfrentaremos es convencer a los médicos de que vuelvan a utilizar un medicamento antiguo. Pero lo bueno de esta estrategia es que puede funcionar donde las terapias actuales han fracasado".

"Este tratamiento funcionó igual de bien contra el tumor del paciente que ya había recaído con la terapia basada en el platino que contra el paciente no tratado. Los enfermos de cáncer de pulmón de células pequeñas necesitan desesperadamente mejores tratamientos, y estoy muy ilusionado con las posibilidades que se abren aquí", concluye.

Referencia: Cancer Discov. 2022;12(9):2158-2179. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0205

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