HEMATOLOGÍA

Una terapia génica para la hemofilia A conduce a una reducción o desaparición de las hemorragias

The New England Journal of Medicine · 19 noviembre 2021

Los resultados de un ensayo clínico publicado en 'The New England Journal of Medicine' son los primeros en demostrar la estabilidad del factor VIII de coagulación en pacientes con la enfermedad tras la terapia génica.

Una novedosa terapia génica para la hemofilia A conduce a la expresión sostenida del factor de coagulación del que carecen los afectados por la enfermedad, lo que da lugar a una reducción -y en algunos casos a la eliminación completa- de eventos hemorrágicos dolorosos y potencialmente mortales, según un nuevo estudio dirigido por investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (Estados Unidos).

Los resultados del ensayo de fase 1/2, publicados en The New England Journal of Medicine, son los primeros en demostrar la estabilidad del factor VIII de coagulación en pacientes con hemofilia A tras la terapia génica.

"Los resultados de este estudio ofrecen datos convincentes que respaldan que el enfoque actual de la transferencia génica de la hemofilia A puede conferir una expresión estable del factor VIII durante varios años para lograr un efecto casi de mejora de la enfermedad -explica la autora principal del estudio, Lindsey A. George-. Estos datos se basan en la historia de décadas de investigación en terapia génica para la hemofilia en el Hospital Infantil de Filadelfia, que ha tratado de llevar terapias curativas a estos pacientes".

La hemofilia A afecta a 1 de cada 5.000 varones en todo el mundo. La enfermedad es el resultado de la falta de factor VIII (FVIII), que provoca episodios de hemorragia incontrolados, enfermedades articulares incapacitantes y mayor riesgo de muerte. El tratamiento habitual consiste en infusiones regulares de la proteína FVIII para sustituir el factor de coagulación faltante.

Ensayos anteriores han demostrado el éxito inicial de la terapia génica basada en un vector viral adeno-asociado (AAV) para permitir que los pacientes con hemofilia A expresen el FVIII, con el objetivo de una terapia única que altere la enfermedad.

Sin embargo, los participantes en el ensayo experimentaron un inesperado y marcado descenso de la expresión del FVIII al cabo de un año, y los niveles de FVIII han seguido disminuyendo en los estudios de seguimiento, lo que plantea la posibilidad de que la terapia génica no pueda proporcionar una expresión sostenida del FVIII.

A pesar de los resultados de otros ensayos, los investigadores del presente estudio plantearon la hipótesis de que la expresión de FVIII inducida por la terapia génica en el hígado puede producir niveles seguros y duraderos del factor de coagulación, suficientes para tratar la hemofilia A de forma profiláctica.

En un ensayo internacional multicéntrico, infundieron SPK-8011, un nuevo vector AAV recombinante diseñado para producir FVIII en las células hepáticas del huésped, en 18 varones con hemofilia A (de 18 a 52 años de edad), dividiendo el grupo en cuatro cohortes de dosis y siguiéndolos hasta 4 años para comprobar la expresión, la seguridad y la eficacia preliminar.

A la mayoría de los participantes se les administraron esteroides junto con la terapia génica experimental, ya que investigaciones anteriores han demostrado que muchos pacientes desarrollan una respuesta inmunitaria a la cubierta protectora exterior del vector AAV, lo que hace que el sistema inmunitario elimine el vector y, a su vez, la expresión del FVIII.

En los 18 participantes no se observaron problemas de seguridad importantes. Dieciséis participantes mantuvieron la expresión del FVIII durante su participación en el ensayo. Doce de ellos fueron seguidos durante más de 2 años y no se observó ninguna disminución aparente de la actividad del FVIII a lo largo del tiempo.

En general, los pacientes del ensayo demostraron una reducción del 91,5 por ciento de los episodios de hemorragia. Sin embargo, 2 de los 18 participantes perdieron la expresión en el plazo de un año tras la administración del vector, debido a una presunta respuesta inmunitaria al vector AAV, lo que demuestra que los esteroides no impiden universalmente la pérdida de expresión.

"Estos datos apoyan nuestra hipótesis de que la terapia génica con AAV dirigida al hígado es un enfoque viable para el tratamiento a largo plazo de la hemofilia A -apunta George-. La investigación futura tendrá como objetivo mejorar aún más este trabajo para lograr con seguridad niveles de FVIII sostenidos, estables y predecibles en todos los pacientes con hemofilia A".

Referencia: N Engl J Med. 2021;385(21):1961-1973. doi:10.1056/NEJMoa2104205