PUBLICADO EN 'ANNALS OF NEUROLOGY'

Una variante génica aumenta en mujeres el riesgo de alzhéimer

JANO.es · 15 abril 2014

Se trata del gen ApoE, involucrado en el transporte de sustancias grasas en el organismo, algo que es particularmente importante en el sistema nervioso central.

Llevar una copia de la variante del gen llamado ApoE4 confiere un riesgo sustancialmente mayor para el alzhéimer a las mujeres, según revela un estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en California, Estados Unidos.

Los científicos llegaron a estas conclusiones mediante el análisis de datos sobre un gran número de personas mayores a las que se siguió en el tiempo y se observó si habían pasado de tener buena salud a padecer deterioro cognitivo leve -desde donde la mayoría pasa a desarrollar alzhéimer con los años- o alzhéimer en sí.

El descubrimiento tiene implicaciones para los terapeutas genéticos, clínicos y pacientes individuales, así como para los diseñadores de ensayos clínicos, además de que podría ayudar a arrojar luz sobre las causas subyacentes de alzhéimer , un síndrome neurológico progresivo que resta memoria a sus víctimas y capacidad de razonar. Su incidencia aumenta de manera exponencial después de los 65 años y, según la Asociación estadounidense de Alzhéimer, la enfermedad tiene un costo de más de 200 millones de dólares anuales (144 millones de euros).

El número de mujeres con alzhéimer es muy superior al de los hombres, debido, en parte, a que las mujeres, en promedio, viven más, pero la mayor longevidad explica sólo una parte del aumento de la susceptibilidad de las mujeres al alzhéimer. "Incluso después de corregir por edad, las mujeres parecen estar en mayor riesgo", afirma el autor principal del estudio, Michael Greicius, profesor asistente de Neurología y Ciencias Neurológicas y director médico del Centro Stanford para Trastornos de la Memoria.

En esta investigación, que se publica en Annals of Neurology, Greicius y sus colegas analizaron los registros de más de 8.000 personas, la mayoría de ellas mayores de 60 años, que fueron monitorizadas a través del tiempo en uno de 30 centros de alzhéimer de todo el país.

Los registros se almacenaron en dos grandes depósitos, disponibles al público. En el primero, los investigadores analizaron las evaluaciones clínicas de 5.000 personas cuyos resultados de los exámenes fueron normales al principio y 2.200 personas que inicialmente habían mostrado signos de deterioro cognitivo leve. En ambos grupos, ser portador de ApoE4 aumentó la probabilidad de alzhéimer, como se esperaba.

Pero una mirada más detallada reveló que entre los que inicialmente parecían normales, este aumento del riesgo fue sólo marginal para los hombres mientras que las mujeres que portaban la variante de ApoE4 tenían casi el doble de probabilidades de progresión a deterioro cognitivo leve o alzhéimer que las que no lo poseían. "Nuestro estudio mostró que, entre los controles sanos de más edad, tener una copia de la variante de ApoE4 confiere un riesgo considerable de alzhéimer en las mujeres, pero no en los hombres", resume Greicius.

Un gen con tres variantes

La segunda base contiene datos de imagen y mediciones de varias sustancias bioquímicas del líquido espinal que pueden servir como biomarcadores útiles de deterioro cognitivo leve y enfermedad inminente de alzhéimer . El análisis de los registros de mil pacientes de esta base de datos no sólo confirmó el efecto diferencial de ApoE4 sobre las mujeres frente a los hombres, sino que también dio pistas que pueden ayudar a los científicos a comenzar a explorar, y tal vez algún día explicar, los mecanismos moleculares que vinculan ApoE4 al alzhéimer, según Greicius.

El gen ApoE se halla involucrado en el transporte de sustancias grasas en el cuerpo, algo que es particularmente importante en el sistema nervioso central, puesto que la función del cerebro depende de la rápida reorganización de esas sustancias grasas a lo largo de y entre las membranas de las células nerviosas.

El gen ApoE presenta tres variedades, apoE2, apoE3 y ApoE4, dependiendo de las variaciones heredadas en la secuencia del gen. Como resultado, la proteína que el gen especifica también está disponible en tres versiones, cuyas estructuras y transporte de la sustancia grasa, difieren.

La mayoría de las personas son portadoras de dos copias de la variante del gen ApoE3, una de cada padre, pero alrededor de una de cada cinco personas lleva al menos una copia de ApoE4 y un pequeño porcentaje tiene dos copias ApoE4. Estudios realizados en los noventa confirmaron que ApoE4 es un factor de riesgo para el alzhéimer, con una sola copia de ApoE4 aumentado ese riesgo el doble o el cuádruple. Llevar dos copias confiere diez veces más riesgo de alzhéimer.

Un estudio de 1997

Uno de los muchos estudios, publicado en 1997 en The Journal of the American Medical Association, sugiere que las mujeres portadoras de ApoE4 están en mayor riesgo de alzhéimer que los hombres que lo tienen. Pero por diversas razones, no se siguió esta investigación y los médicos y los científicos que diseñan los ensayos clínicos han tendido a desestimar esta distinción hasta ahora, señala Greicius.

En 2012, un estudio de imagen realizado por el equipo de Greicius mostró diferencias en la función cerebral en las mujeres frente a los hombres portadores de ApoE4, incluso cuando los pacientes eran aún completamente asintomáticos. "La conectividad cerebral en los hombres ApoE4 no difirió mucho de lo normal, pero la conectividad en las mujeres ApoE4 sí -recuerda--. Eso me convenció de que éste es un fenómeno real".

Los desarrolladores de fármacos para el alzhéimer ya están prestando atención a si sus participantes en sus ensayos clínicos tienen una copia de la variante de ApoE4, puesto que estudios previos han mostrado un efecto diferencial sobre los que llevan el gen frente a los que no son portadores del mismo.