GASTROENTEROLOGÍA

Vacunan con éxito en modelos animales contra el cáncer colorrectal hereditario

Eurekalert · 02 agosto 2021

Científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer y del Hospital Universitario de Heidelberg han logrado por primera vez retrasar el desarrollo del cáncer colorrectal hereditario con una vacuna protectora. Los ratones con predisposición hereditaria al cáncer colorrectal sobrevivieron mucho más tiempo tras la vacunación que los animales no vacunados. La combinación de la vacuna con un fármaco antiinflamatorio aumentó el efecto protector.

En los llamados cánceres inestables por microsatélites, ha fallado un importante sistema de reparación celular que normalmente corrige los pequeños errores del ADN. Si estos defectos del ADN permanecen sin corregir, todo el esquema de la proteína puede desajustarse. Las células forman entonces nuevas estructuras proteicas, los llamados neoantígenos, que a menudo son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario.

Los tumores inestables por microsatélites (MSI) pueden desarrollarse espontáneamente o como resultado de una predisposición hereditaria, el síndrome de Lynch. Aproximadamente una cuarta parte de los tumores de colon MSI están causados por el síndrome de Lynch. Alrededor de la mitad de los afectados desarrollan cáncer a lo largo de su vida.

Un equipo dirigido por Magnus von Knebel Doeberitz, que dirige una división de investigación con sede tanto en el Hospital Universitario de Heidelberg como en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer, ha podido demostrar en muchos años de trabajo preliminar que muchos pacientes con síndrome de Lynch comparten mutaciones idénticas y, por tanto, neoantígenos idénticos en sus tumores.

"Por lo tanto, queríamos comprobar si esos neoantígenos, que se producen con frecuencia, son capaces de activar el sistema inmunitario contra las células tumorales como una vacuna protectora y, por lo tanto, evitar que se desarrolle el cáncer", dice Matthias Kloor, que dirige la investigación sobre las vacunas preventivas en el síndrome de Lynch.

Ya se ha completado con éxito un ensayo clínico de fase I/IIa iniciado por los investigadores de Heidelberg sobre la seguridad y la eficacia inmunológica de dicha vacuna en el Hospital del Noroeste de Frankfurt*. Sin embargo, hasta dentro de unos años no se sabrá si esta vacuna puede realmente prevenir los tumores y prolongar la supervivencia de los pacientes.

Pero el equipo dirigido por von Knebel Doeberitz y Kloor ya ha logrado un importante hito en el camino hacia la vacunación contra el cáncer. Con su trabajo actual, los investigadores han demostrado por primera vez en un modelo animal que la vacunación protectora con neoantígenos típicos de la MSI puede realmente proteger contra el cáncer. Para ello, el equipo estudió una cepa de ratones que desarrolla cáncer colorrectal como resultado de un defecto en las enzimas de reparación del ADN, comparable a los humanos que padecen el síndrome de Lynch. Los "ratones de Lynch" desarrollan tumores en el intestino a partir de los seis meses de edad y mueren unas semanas o meses después.

En colaboración con Steven Lipkin, del Weill Cornell Medical College de Nueva York, y con colegas de otras instituciones de investigación estadounidenses, el equipo de Heidelberg identificó en los ratones Lynch varias estructuras proteicas que se producen como consecuencia de los defectos del ADN. Un algoritmo especial predijo cuáles de estos neoantígenos podrían desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria en los ratones. Finalmente se seleccionaron cuatro péptidos de la vacuna para los experimentos.

Los ratones vacunados sobrevivieron una media de 351 días, mientras que los animales no vacunados sólo sobrevivieron 263 días. La masa tumoral también fue significativamente menor en los animales vacunados. Si los ratones recibían el fármaco naproxeno además de la vacuna, esto aumentaba aún más el efecto preventivo de la vacunación. El naproxeno es un antiinflamatorio y analgésico que, como la aspirina, pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los agentes de este grupo ya están recomendados para la quimioprevención del cáncer colorrectal en pacientes con síndrome de Lynch en algunos países.

"Incluso en ratones de Lynch no vacunados, hemos visto que el sistema inmunitario es activo contra los cuatro neoantígenos", explica Magnus von Knebel Doeberitz. "Así que nuestra vacuna potencia una respuesta inmunitaria natural ya existente contra las células cancerosas".

"Hemos podido demostrar por primera vez en un organismo vivo que la vacunación con neoantígenos protege contra el cáncer", subraya Matthias Kloor, y añade: "Lo que es especialmente prometedor es que la protección inmunitaria y la prevención con un antiinflamatorio parecen complementarse en su efecto". Los resultados muestran que la vacunación contra los cánceres hereditarios es un concepto prometedor que ahora queremos trasladar a la aplicación clínica."

El estudio fue financiado en gran medida por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el marco del programa Cancer Moonshot. Actualmente, el equipo germano-estadounidense trabaja en el desarrollo de un programa de prevención clínica de enfermedades tumorales hereditarias.

Referencia: Gastroenterology. 2021;S0016-5085(21)03187-5. doi:10.1053/j.gastro.2021.06.073